Endocrinología, nutrición, diabetes y obesidad

Nuestro grupo de investigación surge en el Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA).

Desde hace tiempo sentimos la necesidad de salir de las puertas del Hospital para realizar estudios de campo con 2 objetivos principales: conocer la prevalencia e incidencia real de las alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono en nuestra autonomía,  y en base a esos resultados y en colaboración con los Médicos de Atención Primaria establecer estrategias de diagnóstico precoz y prevención en personas de riesgo que lograran mejorar la salud de la población; y en segundo lugar disponer de muestras biológicas (seroteca y genoteca)  de estas cohortes para profundizar en investigaciones básicas y poder realizar una investigación traslacional.

Con este planteamiento las líneas de investigación que tenemos en marcha son:

Epidemiología de la diabetes en Asturias

“Estudio ASTURIAS”: Nuestra faceta investigadora en el campo de la Diabetes comienza en 1998 cuando, gracias a una beca del Fondo de Investigación Sanitaria (FIS-98/0462: “Prevalencia de Diabetes No Insulinodependiente en población Asturiana mayor de 30 años), la Dra. Patricia Botas llevó a cabo un muestreo representativo de la población asturiana (1089 personas) lo que nos permitió estimar la prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y del resto de factores de riesgo cardiovascular en nuestra comunidad autónoma, así como del resto de Factores de Riesgo Cardiovascular. Tras esa valoración inicial hemos realizado dos nuevos estudios de esa población correctamente tipificada, uno en el 2005, por el Dr. Sergio Valdés y otro en el 2010 por la Dra. Cecilia Sánchez. Ambos estudios nos han permitido conocer la Incidencia de DM2 y la mortalidad asociada a las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado en nuestra comunidad autónoma, entre los datos más relevantes. Ambos estudios realizados con apoyo de la Consejería de Salud del Principado de Asturias. En el momento actual estamos finalizando el trabajo de campo de un nuevo análisis de de la población estudiada en 1998, tras 15 años de seguimiento, que coordina la Dra. Jéssica Ares Blanco. El objetivo principal de este nuevo corte es: Riesgo de mortalidad en diabetes diagnosticada, diabetes no diagnosticada y prediabetes en población adulta española. Estudio Asturias 2016.

Gracias a la colaboración con el Dr. Fernández-Real, del Hospital Josep Trueta de Gerona, hemos podido ampliar las investigaciones en su versión básica con determinaciones de adiponectina, irisina, …

Esta línea de investigación se ha materializado hasta el momento en una tesis doctoral y varias publicaciones de gran impacto. Estos resultados han sido comunicados a nuestros compañeros de Atención Primaria con los cuales hemos realizado estrategias de diagnóstico precoz y prevención de pacientes en riesgo que están en marcha en el momento actual y en continua evaluación. Las Autoridades Sanitarias, conocedoras de estos resultados, nos han solicitado que coordinemos el Programa Clave de Atención  Interdisclipinaria (PCAI) en Diabetes tipo 2 vigente en nuestra autonomía.

Epidemiología de la diabetes y otros factores de riesgo cardiovascular en la población española

En el año 2006, dada nuestra experiencia en el estudio epidemiológico de Asturias y como miembros del Grupo de Epidemiología de la Sociedad Española de Diabetes (SED) nos llamaron para formar parte, desde su inicio, del Comité Director del “Estudio Di@bet.es” (Prevalencia de diabetes mellitus en España). Pertenecemos al grupo de personas que diseñaron, elaboraron, pusieron en marcha y culminaron  el  estudio Di@bet.es,  primero bajo el apoyo de la propia SED y desde 2008 bajo la estructura del, por entonces recién creado CIBERDEM. En la fase de realización del estudio fuimos el grupo responsable de realizar el trabajo de campo (realizar la entrevista y exploración física a las personas seleccionadas, recoger sus muestras de sangre y remitirlas a la base común de todo el estudio) del nodo norte de España.  El estudio Di@bet.es pasó a ser desde su creación uno de los proyectos estratégicos del CIBERDEM.

Desde ese momento hasta el día de hoy  hemos realizado toda nuestra actividad investigadora en estrecha y fructífera colaboración con miembros del CIBERDEM como lo demuestran las múltiples publicaciones realizadas,  pero sobre todo  el hecho de que los dos últimos proyectos de investigación que  nos han concedido (PI11/02795 y PI14/00970) han sido tipo coordinado,  siendo el resto de los grupos (Dr Luis Castaño, Dra Gemma Rojo y Dr JF Chavez) miembros del CIBERDEM; el único grupo que está fuera del CIBERDEM es el nuestro.

En el primer proyecto estudiamos mecanismos epigenéticos en el desarrollo de la diabetes: para ello analizamos los perfiles globales de metilación del ADN en grasa omental de individuos obesos con y sin DM 2 y en controles no obesos. Los resultados mostraron diferencias significativas de metilación en numerosos sitios CpG entre los individuos obesos y controles sanos. Dentro del grupo de los obesos, identificamos varios sitios CpG que se hipermetilan en individuos con TD2. Los resultados pueden contribuir a una mejora del conocimiento acerca de las posibles causas moleculares y consecuencias fisiológicas de esta patología, así como de la posible contribución de la cirugía de la obesidad a la modificación de dichos patrones de metilación global del DNA. Los resultados de esa investigación están actualmente en avanzado estado de elaboración.

El segundo proyecto (PI14/00970) tiene claramente 2 objetivos:

1. En primer lugar es el estudio destinado a conocer la incidencia de diabetes en el estudio Di@bet.es determinando los principales factores de riesgo asociados y comprobando el papel de la dieta y el sedentarismo como factores más relevantes. Para ello se ha vuelto a dividir el trabajo de campo entre los cuatro grupos del proyecto coordinado y nuestro grupo se vuelve a responsabilizar del nodo del norte.
2. En segundo lugar queremos profundizar en la aplicabilidad clínica de los resultados obtenidos en el estudio del perfil global de metilación (metiloma) del ADN en muestras de tejidos asociados a la resistencia a la insulina desarrollados por nuestro grupo, con la posibilidad del desarrollo de estrategias de diagnóstico y progresión, sencillas y de bajo coste, específicas de dicha patología con el consiguiente beneficio para la obtención de una medicina personalizada y una mejor planificación de los  recursos destinados a la  atención y prevención de esta patología.

Todo esta última línea de investigación la realizamos en estrecha colaboración con los compañeros de la Unidad de Epigenética del Cáncer del IUOPA (dirigida por el Dr. Mario Fernández Fraga), grupo perteneciente  al ISPA. El Dr Fernández-Fraga es un referente a nivel mundial en el campo de la Epigenética  y adquiere una relevancia especial en esta parte del proyecto.

Epidemiología de las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado en población cardiológica

En el año 2005 se incorpora a nuestro grupo el Dr. Jesús María de la Hera, del Área de Cardiología del HUCA y, gracias a una Beca de la Sociedad Española de Cardiología, ponemos en marcha una tercera línea de investigación centrada en la Epidemiología de las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado y su repercusión en la esfera cardiovascular.

Estudiamos 580 pacientes consecutivos sometidos a intervencionismo coronario percutáneo. Para ello se realizó analítica completa que incluía sobrecarga oral de glucosa y hemoglobina glicosilada a todos los pacientes sin diabetes conocida (n=338). Se observó que la prevalencia de diabetes en esta población es muy alta (45%), de los cuales el 35% eran diabéticos ocultos. Posteriormente realizamos un estudio observacional, no aleatorizado. Analizamos el impacto de una actuación intensiva por un grupo multidisciplinar sobre los pacientes sin diabetes conocida que corresponden a nuestra área sanitaria y se comparan con el resto, grupo control atendido por sus médicos responsables.  Por último, tras un seguimiento medio de 3,13 años se realizó una nueva sobrecarga oral de glucosa lo cual nos ha permitido conocer que la incidencia real de diabetes en esta población coronaria es de 43,6 nuevos casos por mil personas y año y que ésta sube a 70,5 si se parte de un estado prediabético. Se creó otro modelo de riesgo que nos permite localizar a los pacientes con más riesgo de desarrollo de nueva diabetes en el seguimiento.

Esta línea de investigación continúa en marcha realizando el seguimiento prospectivo de los pacientes.

Gracias a la colaboración con el Dr. Fernández-Real del Hospital Josep Trueta de Gerona hemos podido ampliar las investigaciones en su versión básica de este estudio con pacientes con patología cardiovascular y correctamente clasificados en cuanto su metabolismo hidrocarbonado.

Esta línea de investigación se ha materializado en una tesis doctoral así como en varias publicaciones en revistas de alto impacto. Además de la sensibilización del servicio de Cardiología del HUCA hacia el metabolismo de los hidratos de carbono en sus pacientes con enfermedad cardiovascular, fomentando el cumplimiento de la Guías de Práctica Clínica Europeas y el estableciendo de protocolos locales con revisiones periódicas.

Hiperglucemia y agregación plaquetaria

Recientemente estamos poniendo en marcha otra línea de investigación en este grupo de pacientes con enfermedad cardiovascular: “Efecto agudo de la hiperglucemia en la agregación plaquetaria del paciente antiagregado. Bases para un tratamiento más potente como respuesta a la hiperglucemia de estrés en el Síndrome Coronario Agudo (SCA)”. Nos planteamos una hipótesis de trabajo en la que un tratamiento antiagregante más potente puede ser eficaz en la disminución de los eventos cardiovasculares precoces en pacientes con hiperglucemia. Pretendemos en un estudio de laboratorio, sustentar las bases que avalen un posterior ensayo en este contexto clínico. Se trata de demostrar que en pacientes coronarios estables sin DM conocida y a tratamiento con ácido acetilsalicílico y clopidogrel una hiperglucemia aguda (producida por SOG) es capaz de producir mayor resistencia a la antiagregación plaquetaria.

Para ello se seleccionarán pacientes que hayan tenido un SCA y sin diabetes mellitus conocida, se les realizará una sobrecarga oral de glucosa (SOG) y se estudiará su respuesta del metabolismo de los hidratos de carbono y su función plaquetar.

Células madre de sangre de cordón umbilical para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1

En 2012 iniciamos esta nueva línea de investigación, tremendamente novedosa, en colaboración con la Unidad de Trasplantes, Terapia Celular y Medicina Regenerativa (Dr. Jesús Otero, Dr Marcos López Basterrechea) y el Servicio de Inmunología (Dr. Carlos Larrea y Dra Beatriz Suarez) de nuestro Hospital y con el Dr. Yong Zhao de la Universidad de Hackensack. Dicha línea ha dado como fruto una publicación y varias comunicaciones orales en los congresos “14th International Congress. Inmunology of Diabetes Society “ celebrado en Munich (Alemania) y en la “American Diabetes Association (ADA) 75th Scientific Sessions 2015” que se celebró en Boston (Estados Unidos).

Después de haber realizado lo que podemos llamar la “prueba de concepto” en la que hemos tratado a 15 pacientes con diabetes mellitus tipo 1 en nuestro centro y observamos la seguridad de la terapia celular así como la inmunomodulación que origina, el siguiente paso debe de ser el ensayo clínico aleatorizado con un grupo de pacientes con diabetes mellitus tipo 1 de reciente diagnóstico, a los que se realizará el tratamiento con células madre de sangre de cordón umbilical y a otro grupo no y seguirlos en el tiempo para ver realmente su eficacia.

Este ensayo puede ser de tal relevancia y precisa de gran logística por lo que pensamos que debería ser llevado a cabo bajo el soporte del CIBERDEM y lo someteremos a evaluación en próximas convocatorias.

Nutrición de yodo en la población asturiana

Hemos realizado diversos estudios sobre le nutrición de yodo y la epidemiología del bocio en escolares asturianos desde los años 80. En el año 2009-2010 con un proyecto de la Fundación Universidad de Oviedo (Proyecto FUO EM-122-09) hemos realizado el “Estudio sobre la situación actual de la nutrición de yodo en el Principado de Asturias”, cuyos resultados están a punto de ser publicados en forma de tesis doctoral por la Dra. Maria Riestra, dirigida por los doctores Edelmiro Menéndez Torre  y Elías Delgado Álvarez en el departamento de Medicina de la Universidad de Oviedo.

Cribaje de la función tiroidea en mujeres embarazadas del área sanitaria de Oviedo

En colaboración con Obstetricia se ha realizado el cribaje de la disfunción tiroidea y estudio de autoinmunidad de todas las mujeres embarazadas del área sanitaria de Oviedo y los resultados han sido objeto de varias publicaciones y el tema de la tesis doctoral defendida por Marta Diéguez Felechosa en el departamento de Medicina de la Universidad de Oviedo y dirigida por los doctores Edelmiro Menéndez Torre  y Elías Delgado Álvarez.

Como línea de ampliación de este estudio hemos detectado hipotiroxinemia materna de origen desconocido y se está estudiando en colaboración con el laboratorio de Laboratorio Molecular de Tiroides del Instituto de Genética Médica y Molecular de Madrid (INGEMM) su posible relación con mutaciones genéticas de las enzimas que intervienen en el transporte y organificación de yodo en el tiroides.

Microbiota y metabolismo

Comparación de la microbiota intestinal de mujeres con diabetes gestacional respecto a gestantes sanas y su posible impacto sobre el establecimiento de la microbiota del recién nacido

Es una línea a la que pretendemos incorporarnos en breve. Hemos solicitado su evaluación en la convocatoria del 2017 de las becas de investigación básica de la Sociedad Española de Diabetes  y   la realizaremos en colaboración con los compañeros del IPLA-CSIC.

Modificación de la microbiota intestinal mediante cambios en la dieta que confieran beneficios cardiometabólicos: El proyecto Modimicrob

El proyecto Modimicrob se desarrollará en colaboración con el IPLA (Instituto de Productos Lácteos de Asturias, dependiente del CSIC) y la Universidad de Oviedo. Plantea la determinación de  las condiciones apropiadas para modular la actividad metabólica de grupos microbianos diana de la microbiota intestinal mediante combinaciones de componentes de la dieta estándar y eventualmente también utilizando probióticos, para corregir alteraciones en la funcionalidad de la microbiota de individuos obesos.

En primer lugar  se definirá  la población objeto de estudio en función de parámetros antropométricos, analíticos, patrón dietético y perfil de microbiota intestinal mediante un estudio piloto transversal observacional, comparando individuos obesos con individuos normopeso normoglucémicos, entre pacientes que llegan a consulta al Hospital Central de Asturias (HUCA).

Establecidas las dianas de actuación en la microbiota intestinal de la población seleccionada, se evaluará  in vitro la influencia en la funcionalidad de microorganismos diana, de combinaciones de carbohidratos y proteínas (o péptidos/aminoácidos) de distinta composición y estructura presentes en la dieta estándar, algunas fórmulas enterales en uso, así como probióticos y polifenoles. Consideraremos a priori dos dianas principales en la microbiota intestinal: el género Bacteroides (principal productor de propionato) y la especie Faecalibacterium prausnitzii (productor de butirato). Se determinará tanto en cultivos microbianos aislados como en cultivos fecales, la producción de AGCC, el consumo/producción de aminoácidos, los niveles de expresión de genes bacterianos relacionados con la producción de AGCC y el efecto sobre parámetros fisiológicos y genéticos de la línea celular intestinal HT29.

Finalmente, se diseñará una dieta a partir de los resultados de los cultivos microbianos y cultivos fecales, cuya eficacia para el restablecimiento de la funcionalidad de la microbiota intestinal, parámetros analíticos e interacción microbiota-hospedador, se probará frente a una dieta estándar en un estudio piloto de intervencion en pacientes de la población obesa objeto de estudio.

Epigenética y cáncer de tiroides

A raíz de nuestra publicación en el Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (PMID:23666970), donde describimos los patrones de metilación aberrantes asociados a cada subtipo de tumor de tiroides, los resultados obtenidos serán empleados como punto de partida, para intentar identificar cuáles pueden ser los cambios epigenéticos asociados a la metilación que se encuentran involucrados en el desarrollo de carcinomas foliculares de tiroides y si estos podrían ser en parte responsables de una posible evolución de los adenomas foliculares de tiroides a carcinomas foliculares.

Para ampliar este trabajo, y con la finalidad de mejorar las herramientas de diagnostico y seguimiento de esta patología de nuestro Servicio de Endocrinología, pretendemos identificar otro marcador epigenético, los microRNAs (miRNA), en muestras de PAAF (Punción con aspiración de aguja fina) y en sangre, algunos de los cuales  podrían encontrarse aumentados o disminuidos en los tumores foliculares de tiroides en relación a los adenomas foliculares y a los controles sanos, pudiendo emplearse como criterios de tratamiento en aquellas citologías indeterminadas frente a patologías benignas del tiroides. Estos resultados podrían permitir la elección de tratamiento personalizado a los pacientes con sospecha de carcinoma folicular de tiroides.

En resumen, desde un servicio hospitalario asistencial hemos puesto en marcha estas líneas de investigación gracias al trabajo conjunto de compañeros clínicos (endocrinólogos, cardiólogos) y básicos (Unidad de Epigenética) y a la colaboración con otros grupos (de la Unidad de Trasplante, Terapia Celular y Medicina Regenerativa y del Servicio de Inmunología).

El estudio Di@bet.es merece una mención especial, pues es el estudio español que demuestra el poder del trabajo colaborativo de más de 20 grupos de investigación con un mismo objetivo bajo un buen liderazgo de los doctores Ramón Gomis y Federico Soriguer, del cual nos sentimos muy orgullosos de formar parte desde sus orígenes. Nos ha permitido trabajar de forma muy estrecha con grandes grupos de investigación muy consolidados todos ellos pertenecientes ya al CIBERDEM.

Todo este trabajo lo hemos realizado en una situación precaria y con gran esfuerzo ya que hemos logrado financiación para los proyectos pero lo más difícil es lograr recursos para fijar al personal del laboratorio que pueda realizarlo. Confiamos en que la pertenencia al ISPA como grupo consolidado nos permita mejorar nuestra infraestructura y ser más productivos.

1. Epidemiología de la diabetes mellitus tipo 2:
   1. “Estudio ASTURIAS”
   2. “Estudio Di@bet.es incidencia”
   3. Población cardiológica
2. Estudio de la utilidad de la Epigenética en el desarrollo de estrategias de diagnóstico de precisión en las patologías endocrinológicas:
   1. Diabetes mellitus tipo 1 y 2.
   2. Cáncer de tiroides
3. Búsqueda del mecanismo de acción por el que los glucosúricos producen su beneficio cardiovascular demostrado en varios ensayos clínicos mediante: Técnicas de imagen, Biomarcadores …..
4. Estudio de las alteraciones en la Microbiota que padecen los pacientes con enfermedades endocrinológicas y las condiciones apropiadas para modularla/corregirla mediante componentes de la dieta estándar y eventualmente utilizando probióticos en:
   1. Obesidad
   2. Diabetes gestacional
   3. Enfermedad tiroidea autoinmune
5. Continuar con la prevención de la Yododeficiencia en nuestra autonomía, línea de trabajo que comenzó en 1982 y que además de asegurar una correcta nutrición de yodo tanto en la población general como en las mujeres gestantes ha generado cuatro Tesis Doctorales y numerosas publicaciones, siendo un referente a nivel nacional. Complementario a esta línea es el cribado de la función tiroidea en mujeres gestantes del área sanitaria de Oviedo, que se lleva realizando desde hace 5 años de una forma continuada en el tiempo.

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Determinación de marcadores epigenéticos asociados al desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 en la población española

• Investigador principal: Elías Delgado Álvarez
• Entidad financiadora: Instituto de la salud Carlos III
• Número de referencia: PI14/00970
• Importe: 93.170 €

Factores genéticos y epigenéticos en el desarrollo de la diabetes tipo 2 en la población española

• Investigador principal: Elías Delgado Álvarez
• Entidad financiadora: Instituto de la salud Carlos III
• Número de referencia: PI11/02795
• Importe: 50.517,50 €

Perfil epigenético de la obesidad mórbida en tejidos asociados al desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2

• Investigador principal: Edelmiro Menéndez Torre
• Entidad financiadora: Fundación Mutua Madrileña
• Importe: 25.000 €

Estudio de 24 semanas, multicéntrico, aleatorizado, abierto, de dos brazos y grupos paralelos, para evaluar la eficacia y seguridad del ajuste de dosis de insulina glargina U300 manejado por el paciente frente al manejado por el médico en diabetes mellitus tipo 2

• Investigador responsable: Elías Delgado
• Código: LPS 14409
• Promotor: Sanofi
• Iniciado en mayo de 2016 y finalizado en diciembre de 2017. Actualmente en revisiones post-tratamiento

A phase 3, randomized, double-blind, active-controlled study to evaluate the effects of bexagliflozin versus glimepiride in subjects with type 2 diabetes mellitus who have inadequate glycemic control by metformin

• Investigador responsable: Elías Delgado
• Código: THR-1442-C480
• Promotor: Theracos
• Iniciado en enero de 2017 y duración de dos años (98 semanas de tratamiento)

Dapagliflozin effect on cardiovascular events. DECLARE-TIMI-35

• Investigador responsable: Elías Delgado
• Código: D1693-C-0001
• Promotor: AstraZeneca
• Inicio en 2012, se prevé su finalización en 2019

Estudio europeo observacional de pasireotida LAR en acromegalia – Estudio Acronis

• Investigador responsable: Edelmiro Menéndez
• Código: CSOM230CIC05
• Promotor: Novartis

Estudio europeo observacional y prospectivo para evaluar el beneficio/riesgo de Vandetanib 300 mg en pacientes con cáncer de tiroides

• Investigador responsable: Edelmiro Menéndez
• Código: D4200C00104
• Promotor: AstraZeneca

Radioactive iodine refractory asymptomatic patients in differenciated thyroid cancer

• Investigadora responsable: Cecilia Sánchez
• Código: BAY-SOR-2014-01
• Promotor: Bayer

Insulina basal subcutánea versus intravenosa en pacientes diabéticos hospitalizados no críticos que reciben nutrición parenteral total.

• Investigadora responsable: Laura Manjón
• Código: FPS-INSUPAR-2015-01
• Promotor: Fundación Pública Andaluza Progreso y Salud

Una radiografía exhaustiva de la Diabetes Mellitus de tipo 1 en Asturias

Publicado: 14 de junio de 2023

Tesis doctoral de Raúl Rodríguez Escobedo

Descrito el perfil inmunológico de tumores pseudohipóxicos

Publicado: 7 de noviembre de 2022

Publicado en The Journal of Pathology

Nuevos biomarcadores de malignidad de cáncer de tiroides

Publicado: 12 de julio de 2022

Artículo publicado en el European Journal of Endocrinology

Fundación Caja Rural de Asturias y FINBA impulsan la investigación en obesidad y diabetes

Publicado: 26 de julio de 2021

Acuerdo para apoyar la investigación del grupo ENDO del ISPA

Noticias externas

• Las consultas de diabetes se pasan a los colegios (La Nueva España, 5/10/2018)