Tumores raros

El Grupo de Investigación en Tumores Raros alcanza el estatus de Grupo Consolidado del ISPA en 2023, como resultado de los esfuerzos liderados por su investigadora principal, la Dra. Mariló Chiara. El enfoque fundamental del grupo se ha centrado en la investigación de tumores poco frecuentes vinculados patogénicamente a la pérdida de actividad mitocondrial y la activación anómala de las vías de respuesta a la hipoxia.

Una característica distintiva del grupo es su marcada vocación interdisciplinar, evidente a través de colaboraciones con médicos clínicos, grupos de investigación de la Universidad de Oviedo y del CSIC, así como instituciones de carácter privado. En consonancia con esta visión integral, una parte significativa de las actividades más recientes del grupo se ha dedicado al avance en técnicas de bioimpresión, al desarrollo de métodos para el tratamiento y visualización de bases de datos clínicos y moleculares, a la implementación de nuevos pigmentos para bioimagen y teragnosis, y al diseño de nuevos agentes antitumorales derivados de productos naturales.

La configuración actual del grupo engloba a investigadores del área de oncología molecular del ISPA, médicos del Hospital de Cabueñes e investigadores de la Universidad de Oviedo, consolidando así una colaboración interinstitucional clave para abordar los desafíos en la comprensión y tratamiento de tumores raros.

Microambiente y metabolismo tumoral

Líneas de investigación están dirigidas al estudio del impacto del microambiente tumoral y el metabolismo celular en el desarrollo y evolución del cáncer con el objetivo de identificar biomarcadores y nuevas opciones terapéuticas. Estamos especialmente interesados en tumores poco frecuentes patogénicamente vinculados a alteraciones en genes del ciclo de Krebs y en mecanismos de respuesta a hipoxia tales como los paragangliomas o el cáncer renal. Mediante el uso de abordajes genéticos y epigenéticos y el uso de tecnologías innovadoras de machine learning, bioprinting y modelos celulares y animales, analizamos el impacto de la pseudohipoxia y las protocadherinas en la tumorigénesis y la enfermedad metastásica.

Síntesis Orgánica

Nuevas metodologías de generación de complejidad y diversidad molecular hacia el descubrimiento de nuevas moléculas bioactivas: Catálisis, reacciones libres de metal y fotoquímica.

Síntesis de nuevos agentes antitumorales a partir de productos naturales.

Síntesis de nuevos pigmentos para bioimagen.

• Enguita JM, Díaz I, García D, Cubiella T, Chiara MD, Valdés N. Visual analytics identifies key miRNAs for differentiating peripancreatic paraganglioma and pancreatic neuroendocrine tumors. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Jun 13;14:1162725. doi: 10.3389/fendo.2023.1162725. PMID: 37383401; PMCID: PMC10299733.
• Diaz I, Enguita JM, Cuadrado AA, Garcia D, Gonzalez A, Valdes N, Chiara MD. Exploratory Analysis of the Gene Expression Matrix Based on Dual Conditional Dimensionality Reduction. IEEE J Biomed Health Inform. 2023 Jun;27(6):3083-3092. doi: 10.1109/JBHI.2023.3264029. Epub 2023 Jun 6. PMID: 37030704.
• Valdés-Maqueda, Á., López, L., Plaza, M. & Valdés, C. Synthesis of substituted benzylboronates by light promoted homologation of boronic acids with N-sulfonylhydrazones. Chem. Sci. 13765–13775 (2023) doi:10.1039/d3sc05678c.
• Celada L, Cubiella T, San-Juan-Guardado J, Gutiérrez G, Beiguela B, Rodriguez R, Poch M, Astudillo A, Grijalba A, Sánchez-Sobrino P, Tous M, Navarro E, Serrano T, Paja M, Valdés N, Chiara MD. Pseudohypoxia in paraganglioma and pheochromocytoma is associated with an immunosuppressive phenotype. J Pathol. 2023 Jan;259(1):103-114. doi: 10.1002/path.6026. Epub 2022 Dec 1. PMID: 36314599; PMCID: PMC10107524.
• Piedra, H. F., Valdés, C. & Plaza, M. Shining light on halogen-bonding complexes: a catalyst-free activation mode of carbon–halogen bonds for the generation of carbon-centered radicals. Chem. Sci. 14, 5545–5568 (2023).
• Piedra, H. F., Gebler, V., Valdés, C. & Plaza, M. Photochemical halogen-bonding assisted carbothiophosphorylation reactions of alkenyl and 1,3-dienyl bromides. Chem. Sci. 12767–12773 (2023) doi:10.1039/d3sc05263j.
• Blazquez-Moraleja, Alberto; Maierhofer, Larissa; Mann, Enrique; Prieto-Montero, Ruth; Oliden-Sanchez, Ainhoa; Celada, Lucia; Martinez-Martinez, Virginia; Chiara, Maria-Dolores; Chiara, Jose Luis. Acetoxymethyl-BODIPY dyes: a universal platform for the fluorescent labeling of nucleophiles. ORGANIC CHEMISTRY FRONTIERS. 9, pp. 5774 - 5789. 2022. ISSN 2052-4129. doi: 10.1039/d2qo01099b
• Maassen S, Warner H, Ioannidis M, Jansma J, Markus H, El Aidy S, Chiara MD, Chiara JL, Maierhofer L, Weavers H, van den Bogaart G. Mitochondrial interaction of fibrosis-protective 5-methoxy tryptophan enhances collagen uptake by macrophages. Free Radic Biol Med. 2022 Aug 1;188:287-297. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2022.06.235. Epub 2022 Jun 23. PMID: 35753585; PMCID: PMC7614693.
• Celada L, Cubiella T, San-Juan-Guardado J, San José Martínez A, Valdés N, Jiménez-Fonseca P, Díaz I, Enguita JM, Astudillo A, Álvarez-González E, Sierra LM, Chiara MD. Differential HIF2α Protein Expression in Human Carotid Body and Adrenal Medulla under Physiologic and Tumorigenic Conditions. Cancers (Basel). 2022 Jun 17;14(12):2986. doi: 10.3390/cancers14122986. PMID: 35740651; PMCID: PMC9221385.
• López, L., Cabal, M. & Valdés, C. Construction of NH‐Unprotected Spiropyrrolidines and Spiroisoindolines by [4+1] Cyclizations of γ‐Azidoboronic Acids with Cyclic N ‐Sulfonylhydrazones. Angew. Chem. Int. Ed. 61, (2022).
• Herrada-Manchón H, Celada L, Rodríguez-González D, Alejandro Fernández M, Aguilar E, Chiara MD. Three-dimensional bioprinted cancer models: A powerful platform for investigating tunneling nanotube-like cell structures in complex microenvironments. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2021 Sep;128:112357. doi: 10.1016/j.msec.2021.112357. Epub 2021 Aug 5. PMID: 34474904.
• Díaz I, Enguita JM, González A, García D, Cuadrado AA, Chiara MD, Valdés N. Morphing projections: a new visual technique for fast and interactive large-scale analysis of biomedical datasets. Bioinformatics. 2021 Jul 12;37(11):1571-1580. doi: 10.1093/bioinformatics/btaa989. PMID: 33245098.
• Florentino, L., López, L., Barroso, R., Cabal, M. & Valdés, C. Synthesis of Pyrrolidines by a Csp 3 ‐Csp 3 /Csp 3 ‐ N Transition‐Metal‐Free Domino Reaction of Boronic Acids with γ‐Azido‐ N ‐Tosylhydrazones. Angew. Chem. Int. Ed. 60, 1273–1280 (2021).
• Sáenz-de-Santa-María I, Celada L, San José Martínez A, Cubiella T, Chiara MD. Blockage of Squamous Cancer Cell Collective Invasion by FAK Inhibition Is Released by CAFs and MMP-2. Cancers (Basel). 2020 Dec 10;12(12):3708. doi: 10.3390/cancers12123708. PMID: 33321813; PMCID: PMC7764466.
• Creemers SG, Feelders RA, Valdes N, Ronchi CL, Volante M, van Hemel BM, Luconi M, Ettaieb MHT, Mannelli M, Chiara MD, Fassnacht M, Papotti M, Kerstens MN, Nesi G, Haak HR, van Kemenade FJ, Hofland LJ. The IGF2 methylation score for adrenocortical cancer: an ENSAT validation study. Endocr Relat Cancer. 2020 Oct;27(10):541-550. doi: 10.1530/ERC-19-0378. PMID: 32668404.
• Saénz-de-Santa-María I, Celada L, Chiara MD. The Leader Position of Mesenchymal Cells Expressing N-Cadherin in the Collective Migration of Epithelial Cancer. Cells. 2020 Mar 16;9(3):731. doi: 10.3390/cells9030731. PMID: 32188112; PMCID: PMC7140612.
• Barroso, R., Cabal, M.-P., Jiménez, A. & Valdés, C. Cascade and multicomponent synthesis of structurally diverse 2-(pyrazol-3-yl)pyridines and polysubstituted pyrazoles. Org. Biomol. Chem. 18, 1629–1636 (2020).
• Carella A, Tejedor JR, García MG, Urdinguio RG, Bayón GF, Sierra M, López V, García-Toraño E, Santamarina-Ojeda P, Pérez RF, Bigot T, Mangas C, Corte-Torres MD, Sáenz-de-Santa-María I, Mollejo M, Meléndez B, Astudillo A, Chiara MD, Fernández AF, Fraga MF. Epigenetic downregulation of TET3 reduces genome-wide 5hmC levels and promotes glioblastoma tumorigenesis. Int J Cancer. 2020 Jan 15;146(2):373-387. doi: 10.1002/ijc.32520. Epub 2019 Jul 1. PMID: 31211412.
• Blázquez-Moraleja A, Sáenz-de-Santa María I, Chiara MD, Álvarez-Fernández D, García-Moreno I, Prieto-Montero R, Martínez-Martínez V, López Arbeloa I, Chiara. Shedding light on the mitochondrial matrix through a functional membrane transporter. Chem Sci. 2019 Dec 9;11(4):1052-1065. doi: 10.1039/c9sc04852a. PMID: 34084361; PMCID: PMC8146229.
• Bernardo-Castiñeira C, Valdés N, Celada L, Martinez ASJ, Sáenz-de-Santa-María I, Bayón GF, Fernández AF, Sierra MI, Fraga MF, Astudillo A, Jiménez-Fonseca P, Rial JC, Hevia MÁ, Turienzo E, Bernardo C, Forga L, Tena I, Molina-Garrido MJ, Cacho L, Villabona C, Serrano T, Scola B, Chirivella I, Del Olmo M, Menéndez CL, Navarro E, Tous M, Vallejo A, Athimulam S, Bancos I, Suarez C, Chiara MD. Epigenetic Deregulation of Protocadherin PCDHGC3 in Pheochromocytomas/Paragangliomas Associated With SDHB Mutations. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Nov 1;104(11):5673-5692. doi: 10.1210/jc.2018-01471. PMID: 31216007.
• Plaza, M., Paraja, M., Florentino, L. & Valdés, C. Domino Synthesis of Benzo-Fused β,γ-Unsaturated Ketones from Alkenylboronic Acids and N -Tosylhydrazone-Tethered Benzonitriles. Org. Lett. 21, 632–635 (2019).
• Herreros-Pomares A, de-Maya-Girones JD, Calabuig-Fariñas S, Lucas R, Martínez A, Pardo-Sánchez JM, Alonso S, Blasco A, Guijarro R, Martorell M, Escorihuela E, Chiara MD, Duréndez E, Gandía C, Forteza J, Sirera R, Jantus-Lewintre E, Farràs R, Camps C. Lung tumorspheres reveal cancer stem cell-like properties and a score with prognostic impact in resected non-small-cell lung cancer. Cell Death Dis. 2019 Sep 10;10(9):660. doi: 10.1038/s41419-019-1898-1. PMID: 31506430; PMCID: PMC6737160.
• Urdinguio RG, Lopez V, Bayón GF, Diaz de la Guardia R, Sierra MI, García-Toraño E, Perez RF, García MG, Carella A, Pruneda PC, Prieto C, Dmitrijeva M, Santamarina P, Belmonte T, Mangas C, Diaconu E, Ferrero C, Tejedor JR, Fernandez-Morera JL, Bravo C, Bueno C, Sanjuan-Pla A, Rodriguez RM, Suarez-Alvarez B, López-Larrea C, Bernal T, Colado E, Balbín M, García-Suarez O, Chiara MD, Sáenz-de-Santa-María I, Rodríguez F, Pando-Sandoval A, Rodrigo L, Santos L, Salas A, Vallejo-Díaz J, C Carrera A, Rico D, Hernández-López I, Vayá A, Ricart JM, Seto E, Sima-Teruel N, Vaquero A, Valledor L, Cañal MJ, Pisano D, Graña-Castro O, Thomas T, Voss AK, Menéndez P, Villar-Garea A, Deutzmann R, Fernandez AF, Fraga MF. Chromatin regulation by Histone H4 acetylation at Lysine 16 during cell death and differentiation in the myeloid compartment. Nucleic Acids Res. 2019 Jun 4;47(10):5016-5037. doi: 10.1093/nar/gkz195. PMID: 30923829; PMCID: PMC6547425.
• Bernardo-Castiñeira C, Sáenz-de-Santa-María I, Valdés N, Astudillo A, Balbín M, Pitiot AS, Jiménez-Fonseca P, Scola B, Tena I, Molina-Garrido MJ, Sevilla MA, Beristein E, Forga L, Villabona C, Oriola J, Halperin I, Suarez C, Chiara MD. Clinical significance and peculiarities of succinate dehydrogenase B and hypoxia inducible factor 1α expression in parasympathetic versus sympathetic paragangliomas. Head Neck. 2019 Jan;41(1):79-91. doi: 10.1002/hed.25386. Epub 2018 Dec 14. PMID: 30549360.
• Blazquez-Moraleja, Alberto; Alvarez-Fernandez, Delia; Prieto Montero, Ruth; Garcia-Moreno, Inmaculada; Martinez-Martinez, Virginia; Banuelos, Jorge; Saenz-de-Santa-Maria, Ines; Chiara, Marfa D.; Luis Chiara, Jose. A general modular approach for the solubility tagging of BODIPY dyes. DYES AND PIGMENTS. 170, pp. 107545. 2019. ISSN 0143-7208. doi: 10.1016/j.dyepig.2019.107545
• García MG, Carella A, Urdinguio RG, Bayón GF, Lopez V, Tejedor JR, Sierra MI, García-Toraño E, Santamarina P, Perez RF, Mangas C, Astudillo A, Corte-Torres MD, Sáenz-de-Santa-María I, Chiara MD, Fernández AF, Fraga MF. Epigenetic dysregulation of <i>TET2</i> in human glioblastoma. Oncotarget. 2018 May 25;9(40):25922-25934. doi: 10.18632/oncotarget.25406. PMID: 29899831; PMCID: PMC5995234.
• Bernardo-Castiñeira C, Valdés N, Sierra MI, Sáenz-de-Santa-María I, Bayón GF, Perez RF, Fernández AF, Fraga MF, Astudillo A, Menéndez R, Fernández B, Del Olmo M, Suarez C, Chiara MD. SDHC Promoter Methylation, a Novel Pathogenic Mechanism in Parasympathetic Paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Jan 1;103(1):295-305. doi: 10.1210/jc.2017-01702. PMID: 29126304.
• Plaza, M., Parisotto, S. & Valdés, C. Heterocyclization and Spirocyclization Processes Based on Domino Reactions of N-Tosylhydrazones and Boronic Acids Involving Intramolecular Allylborylations of Nitriles. Chem. Eur. J. 24, 14836–14843 (2018).
• Sáenz-de-Santa-María I, Bernardo-Castiñeira C, Enciso E, García-Moreno I, Chiara JL, Suarez C, Chiara MD. Control of long-distance cell-to-cell communication and autophagosome transfer in squamous cell carcinoma via tunneling nanotubes. Oncotarget. 2017 Mar 28;8(13):20939-20960. doi: 10.18632/oncotarget.15467. PMID: 28423494; PMCID: PMC5400557.

Protocadherinas en paragangliomas y feocromocitomas: su papel como biomarcadores predictivos y pronósticos de enfermedad metastásica y como dianas terapéuticas

• PI20/01754. Instituto de Salud Carlos III.
• 1/1/2021-31/12/2024.
• 127.050 €.
• IP: MD Chiara

Generación de complejidad molecular tridimensional mediante síntesis orgánica y catálisis Estatal de Investigación

• Proyectos de generación de conocimiento MCINN-23-PID2022-140635NB-I00
• 1/9/2023 - 31/8/2026
• Cuantía total: 293.750 €.
• IP: Carlos Valdés

Red Temática de Investigación en Hipoxia

• RED2022-34407-T.
• 28/3/2023-31/12/2024.
• 19.100 €.
• IP: JP Rodrigo

Apoyo a la actividad de los grupos de investigación que desarrollen su actividad en el Principado de Asturias durante el período 2021-2023

• FICYT-Asturias.
• 1/1/2021-31/12/2023.
• 200.000 €.
• IP: JP Rodrigo

Area temática de cáncer: Tumors of the respiratory tract

• CB16/12/00390. Instituto de Salud Carlos III.
• 1/1/2018-1/12/2023.
• 300.000 €.
• IP: Alberto Pascual

El ácido glicirretínico como plataforma para el descubrimiento de nuevos agentes antitumorales y antivirales semi-sintéticos

• Proyecto. SV-PA-21-AYUD/2021/57460
• FICYT- Fundación Fomento Asturias Investigación. (Universidad de Oviedo).
• 1/12/2021-30/11/2023.
• 97.639,55 €.
• IP: Carlos Valdés

Modelos ex vivo de paragangliomas y feocromocitomas para el avance en las terapias antitumorales

• Fundación Alimerka.
• 1/11/2022-31/10/2023.
• 10.000 €.
• IP: MD Chiara

Metiloma en carcinomas adrenocorticales: identificación de biomarcadores predictivos y pronósticos de enfermedad metastásica

• Fundación SEEN de ayuda a la investigación en patología benigna y maligna del eje adrenal.
• 1/1/2022-31/12/2022.
• 10.000 €.
• IP: María Dolores Chiara.

Relevancia de las protocadherinas como biomarcadores predictores de metástasis y dianas terapéuticas en paragangliomas y feocromocitomas

• Asociación PheiPas.
• 1/1/2021-31/12/2022.
• 24.000 €.
• IP: MD Chiara

Modelo pre-clínico para el estudio del impacto de la transferencia intercelular de orgánulos en la fisiopatología de los HNSCC y su modulación por hipoxia: primeras aproximaciones a la clínica

• Instituto de Salud Carlos III.
• 1/4/2018-31/12/2020.
• 80.000 €.
• IP MD Chiara.

Estrategias en Química Orgánica Sintética y Catálisis para la Generación de Diversidad y Complejidad Molecular

• AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACION. MCI-20-PID2019-107580GB-I00.
• 1/6/2020-31/12/2023.
• 217.000 €.
• IP: Carlos Valdés

Materiales fotónicos como marcadores de bioimagen (Red Temática)

• Ministerio de Economia y Competitividad
• 2016-2017
• 20.000 €
• IP: Inmaculada García-Moreno.

Succinate dehydrogenase: tumor supressive role in pragangliomas

• Entidad de realización: Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias
• Alumno: Cristóbal Bernardo Castiñeira
• Calificación obtenida: Apto CumLaude
• Fecha de defensa: 18/7/2019
• Doctorado Europeo: Sí
• Mención de calidad: Sí

Relevancia de la comunicación intercelular y el microambiente tumoral en la progresión de los carcinomas epidermoides

• Entidad de realización: Universidad de Oviedo
• Alumna: Inés Sáenz de Santa María
• Calificación obtenida: Apto Cum Laude
• Fecha de defensa: 14/7/2017

Elucidating the functional significance of the tumor hypoxic microenvironment and gene amplification in head and neck squamous cell carcinomas

• Entidad de realización: Universidad de Oviedo
• Alumno: Sandra Bernaldo de Quirós Fernández
• Calificación obtenida: Sobresaliente Cum Laude
• Fecha de defensa: 5/11/2015
• Doctorado Europeo: Si

Molecular Mechanisms Involved in the Pathogenesis of Head and Neck Paragangliomas

• Entidad de realización: Universidad de Oviedo
• Alumna: Anna Merlo
• Fecha de defensa: 2014

Involvement of FAK (focal adhesion kinase) in head and neck squamous cell carcinoma progression

• Entidad de realización: Universidad de Oviedo
• Alumna: Marta Garzón Arango
• Fecha de defensa: 2011

Valoración de la expresión de HIF-1a y FAK en carcinomas epidermoides de cabeza y cuello: nuevos enfoques fisiopatológicos

• Entidad de realización: Universidad de Oviedo
• Alumno: Pablo Secades Vázquez
• Fecha de defensa: 2007

Expresión de FAK (focal adhesion kinase) en carcinomas epidermoides de cabeza y cuello: implicaciones fisiopatológicas

• Entidad de realización: Universidad de Oviedo
• Alumna: Marta Canel Losada
• Fecha de defensa: 2006

Expresión de la quinasa de adhesión focal (FAK) en carcinomas epidermoides de laringe y su correlación con los parámetros clínico-patológicos

• Entidad de realización: Universidad de Oviedo
• Alumna: Vanessa Suarez Fente
• Fecha de defensa: 2006

Implicaciones pronosticas de la expresion de HIF-1alpha en carcinomas epidermoides de cabeza y cuello

• Entidad de realización: Universidad de Oviedo
• Alumno: Rubén Cabanillas Farpón
• Fecha de defensa: 2006

Regulación de la expresión génica de canales iónicos por hipoxia crónica en células cromafines

• Entidad de realización: Universidad de Sevilla
• Alumna: Raquel del Toro Estévez
• Fecha de defensa: 2005

Subunidades alfa reguladoras de canales de potasio: Determinantes moleculares de la función de Kv2.3

• Entidad de realización: Universidad de Sevilla
• Alumno: Francisco Monje Quiroga
• Calificación obtenida: Apto Cum Ladude
• Fecha de defensa: 1999

Cartera de productos de potencial interés para el sector productivo