Señalización de BMPs especifica de tejido - ISPA

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Gonzalo Sánchez Duffhues

Gonzalo Sánchez-Duffhues es Dr. en Bioquímica por la Universidad de Córdoba, donde investigó factores celulares y compuestos (semi)sintéticos que regulan la respuesta inflamatoria. Después de su tesis doctoral, Gonzalo llevó a cabo sus estudios postdoctorales en el Leiden University Medical Center (LUMC, Leiden, Países Bajos), en el grupo del Prof. Peter ten Dijke, donde centró su investigación en trastornos cardiovasculares y musculoesqueléticos causados por defectos en la transducción de señales iniciada por una de las familias de citoquinas inflamatorias más conocidas, la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β). Para complementar su formación en el papel de TGF-β en plasticidad y diferenciación celular, Gonzalo se unió al equipo de la Prof. Marie-José Goumans (LUMC) como profesor Asistente, para formar su equipo de investigación. En 2023 Gonzalo se estableció como investigador independiente y líder de grupo en el ISPA (CINN-CSIC) para desarrollar su línea de investigación centrada en un miembro de la familia de TGF-β, las proteínas morfogenéticas oseas (BMPs). Mediante modelos basados en enfermedades monogénicas raras causadas por una desactivación (Hipertensión Arterial Pulmonar, HAP) o hiperactivación (Fibrodisplasia osificante progresiva, FOP) de la señalización por BMPs, su equipo investiga nuevas dianas celulares y fármacos para normalizar la señalización de BMPs específicamente en tejidos afectados, para así evitar los efectos secundarios en el tratamiento de enfermedades mayoritarias como el cáncer, la enfermedad cardiovascular, la fibrosis o los trastornos musculoesqueléticos.

A lo largo de su carrera investigadora, el Dr. Sanchez-Duffhues ha publicado alrededor de 50 manuscritos en revistas indexadas (índice Hirsch de 27), recibido numerosos reconocimientos internacionales y conseguido numerosos apoyos para proyectos de investigación, a través de premios personales, subvenciones en programas competitivos y contratos con empresas biomédicas. Actualmente es miembro de la European Calcified Tissue Society (ECTS), miembro electo de la ECTS Young Academy, incluyendo 32 de los investigadores y clínicos más talentosos en el campo de las enfermedades musculoesqueléticas, la asociación europea de los órgano-en-chip (EuroOcs) y numerosos consorcios internacionales dedicados a la investigación en BMPs.

Laboratorio N+1, F-17
Edificio ISPA-FINBA
Avda. Hospital Universitario s/n
33011 Oviedo

Correo electrónico: g.s.duffhues@cinn.es

Twitter: @DrEndMT

Linkedin: Gonzalo Sánchez-Duffhues

Nombre	Institución	Clasificación Euraxess
Arroyo Portela, Carmen	Leiden University Medical Center	Sin clasificación
Bestilleiro Márquez, Judit	CSIC	Sin clasificación
Rubiera López, Daniel	CSIC	R1
Sanchez Duffhues, Gonzalo	CSIC	R4

Cómo se formó

Despues de 12 años en Leiden (NL) investigando nuevas dianas celulares y compuestos terapeuticos para normalizar la señalizacion en la ruta de TGF-β, en 2023 el Dr. Sanchez-Duffhues fue reclutado al ISPA como un nuevo miembro del Consejo Superior de Investigaciones Cientificas (CSIC), apoyado por una ayuda Ramon y Cajal a la investigacion del Ministerio de Ciencia e Innovacion.

Prioridades actuales y futuras

La prioridad del grupo es identificar y manipular farmacologicamente mecanismos moleculares involucrados en la señalizacion de las BMPs, especificamente en aquellos tejidos donde las distintas enfermedades se originan. Esto incluye ambientes proinflamatorios, fuezas mecanicas, hipoxia, etc que determinan el funcionamiento de las BMPs. Con este fin, el grupo desarrolla nuevas tecnicas de screening de moleculas y emplea ensayos funcionales basados en modelos avanzados de enfermedades humanas (por ejemplo celulas pluripotentes inducidas) y sistemas de cultivo celular avanzados (como organos-en-chip).

Fibrodisplasia osificante progresiva (FOP)

La FOP es una enfermedad musculoesquelética ultra-rara causada por mutaciones genéticas puntuales en el gen ACVR1, que codifica para el receptor de BMPs ALK2. Los pacientes con FOP sufren episodios de osificación extra-esquelética en respuesta a inflamación (por ejemplo, daños o fatiga muscular, vacunaciones, o traumas) que conlleva la formación de un esqueleto secundario (ectópico) y la progresiva inmovilización de articulaciones (por ejemplo, mandíbulas, cuello, cadera, hombros), lo cual provoca trastornos letales en la mayoría de los casos. Desafortunadamente no existe un tratamiento curativo aprobado para la FOP y los ensayos clínicos más recientes han revelado episodios de toxicidad considerables. A nivel molecular, el receptor ALK2 mutado gana la capacidad de activarse en respuesta a una clase de ligandos circulantes de la familia de TGF-β llamada Activinas. La activación del receptor ALK2 provoca una cascada de señalización intracelular que determina la expresión de genes que promueven la proliferación de progenitores de hueso, y su diferenciación en osteoblastos y condrocitos.

Hipertensión arterial pulmonar (HAP)

La HAP es una enfermedad cardiovascular infrecuente, diagnosticada a través de niveles de presión arterial pulmonar por encima de 20mm Hg. El aumento en la presión arterial impacta el lado derecho del corazón, el cual tiende a sobre-ejercitarse y deformarse, resultando en fallo cardiaco. La HAP es mucho más frecuente en mujeres que en hombres aunque, de desarrollarse, es más severa en hombres. La HAP está causada por una oclusión de los capilares pulmonares, debido a una excesiva proliferación celular, procesos de (de)diferenciación celular e inflamación local, relacionado con malfuncionamiento de las células endoteliales y musculares de los vasos sanguíneos pulmonares. Mutaciones en genes en la ruta de las BMPs se han encontrado en más del 80% de los casos de HAP, principalmente hereditarios, con una gran mayoría afectando la expresión y/o función del receptor BMPR2. Estas mutaciones causan una reducción de la señalización por BMPs y un desbalanceo en la ruta de TGF-β. Actualmente no se encuentra un tratamiento curativo aprobado.

Monika Horvat Mercnik , Carolin Schliefsteiner, Gonzalo Sanchez-Duffhues, Christian Wadsack. The role of TGFβ superfamily signaling in inflammation and preeclampsia during pregnancy. Human Reproduction Update (2024) In press. https://doi.org/10.1093/humupd/dmae007
José Antonio Valer, Alexandre Deber, Marius Wits, Carolina Pimenta-Lopes, Marie-José Goumans, José Luis Rosa, Gonzalo Sánchez-Duffhues, Francesc Ventura. PI3Kα inhibition blocks osteochondroprogenitor specification and the hyper-inflammatory response to prevent heterotopic ossification. eLife (2023) In press. https://doi.org/10.7554/eLife.91779.1
Marius Wits, Clarissa Becher, Frances de Man, Gonzalo Sanchez-Duffhues*, Marie-José Goumans. Sex-biased TGFβ signaling in pulmonary arterial hypertension. Cardiovascular Research, (2023). 119(13):2262. https://doi.org/10.1093/cvr/cvad129
Gonzalo Sanchez-Duffhues#*, Amaya Garcia de Vinuesa#, Esmeralda Blaney-Davidson, Arjan van Caam, Kirsten Lodder, Yolande Ramos, Margreet Kloppenburg, Ingrid Meulenbelt, Peter van der Kraan, Marie Jose Goumans, Peter ten Dijke. Cripto favours chondrocyte hypertrophy via TGF-β SMAD1/5 signaling during development of Osteoarthritis. J Pathology (2021) 255(3):330-42 . https://doi.org/10.1002/path.5774 #Shared first authorship.
Jin Ma; Jiang Ren; Midory Thorikay; Maarten van Dinther; Gonzalo Sanchez-Duffhues; Josselin Caradec; Pascal Benderitter; Jan Hoflack, Peter ten Dijke. Inhibiting endothelial cell function in normal and tumor angiogenesis using BMP type I receptor macrocyclic kinase inhibitors. Cancers (2021) 13(12): 2951. https://doi.org/10.3390/cancers13122951
Francesc Ventura, Eleanor Williams, Makoto Ikeya, Alex N. Bullock, Peter ten Dijke, Marie-José Goumans, Gonzalo Sanchez-Duffhues*. Challenges and opportunities for drug repositioning in Fibrodysplasia ossificans progressiva. Biomedicines (2021) 9(2): 213. https://doi.org/10.3390/biomedicines9020213
Gonzalo Sánchez-Duffhues#, Keane Jared Guillaume Kenswil#, Paola Pisterzi#, Claire van Dijk, Andrea Lolli, Callie Knuth, Byambasuren Vanchin, Adrian Christopher Jaramillo, Remco Michiel Hoogenboezem, Mathijs Sanders, Jaqueline Feyen, Tom Cupedo, Ivan Gesteira Costa, Ronghui Li, Eric Moniqué Johannes Bindels, Kirsten Lodder, Aat A Mulder, Bianca Blom, Pieter Koen Bos, Marie-Jose Goumans, Peter ten Dijke, Eric Farrell, Guido Krenning, Marc Hermanus Gerardus Petrus Raaijmakers. Endothelium-derived stromal cells contribute to hematopoietic bone marrow niche formation. Cell Stem Cell, (2021) 28(4): 653-670. https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.01.006 #Shared first authorship.
Robert Szulcek, Gonzalo Sanchez-Duffhues, Nina Rol, Xiaoke Pan, Roula Tsonaka, Chris Dickhoff, Lai Ming Yung, Xue D. Manz, Kondababu Kurakula, Szymon M. Kiełbasa, Hailiang Mei, Wim Timens, Paul B. Yu, Harm-Jan Bogaard, Marie-José Goumans. Exacerbated inflammatory signaling underlies aberrant response to BMP9 in pulmonary arterial hypertension lung endothelial cells. Angiogenesis, (2020). 23(4): 699-714. https://doi.org/10.1007/s10456-020-09741-x.
Gonzalo Sanchez-Duffhues, Eleanor Williams, Marie-José Goumans, Carl-Henrik Heldin, Peter Ten Dijke. Bone morphogenetic protein receptors: structure, function and targeting by selective small molecule kinase inhibitors. Bone, (2020). 138: 115472. https://doi.org/10.1016/j.bone.2020.115472.
Jerome Fortin, Ruxiao Tian, Ida Zarrabi, Graham Hill, Eleanor Williams, Gonzalo Sanchez-Duffhues, Midory Thorikay, Parameswaran Ramachandran, Robert Siddaway, Jong Fu Wong, Jillian Haight, Annick You-Ten, Bryan Snow, Drew Wakeham, Daniel Schramek, Alex N Bullock, Peter ten Dijke, Cynthia Hawkins, Tak W Mak. A Diffuse Intrinsic Pontine Glioma-Driving ACVR1 Mutation Causes Oligodendroglial Lineage Cell Expansion and Differentiation Arrest. Cancer Cell, (2020). 37(3): 308-323 e312. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.02.002.
*G. Sánchez-Duffhues, E. Williams, P. Benderitter, V. Orlova, M. van Wijhe, A. Garcia de Vinuesa, J. Caradec, H. de Boer, MJ Goumans, M. Eeckhoff, A. Morales Piga, J. Bachiller, P. Koolwijk, A. Bullock, J. Hoflack, Peter ten Dijke. Development of Macrocycle kinase inhibitors for ALK2 using Fibrodysplasia ossificans progressiva-derived endothelial cells. JBMR Plus, (2019). 3(11): e10230. https://doi.org/10.1002/jbm4.10230
*Gonzalo Sánchez-Duffhues, Amaya García de Vinuesa, Vera van de Pol, Marlieke E. Geerts, Margreet R. de Vries, Stef G. T. Janson, Hans van Dam, Jan Lindeman, Marie-José Goumans, Peter ten Dijke. Inflammation induces Endothelial-to-mesenchymal transition and promotes vascular calcification through down-regulation of BMPR2. J Pathology, (2019). 247(3):33-346. https://doi.org/10.1002/path.5193.

Desarrollo de nuevas terapias para Fibrodisplasia osificante progresiva
Investigador principal: G. Sanchez-Duffhues
Organismo financiador: Fundacion Por dos pulgares de Nada. Ayudas a la Investigación 2024
Duración: 2024-2026
Cuantía: 100.000 €.
Inhibición terapéuticA deL facTOr AP- 1 en la Fibrodisplasia Osificante Progresiva (ALTO FOP)
Investigador principal: G. Sanchez-Duffhues
Organismo financiador: Fundacion Eugenio Rodriguez Pascual. Ayudas a la Investigacion 2023
Duración: 2023-2025
Cuantía: 24.990 €.
Fibrodysplasia osificante progresiva: investigando nuevas terapias (FOPSTONE)
Investigador principal: G. Sanchez-Duffhues
Organismo financiador: Spanish Ministry of Science and Innovation, Ayudas a la Consolidación Investigadora 2023
Duración: 2024-2026
Cuantía: 200.000 €.
MechAnostimulation on-Chip: INterrogating Activin signaling
Investigador principal: G. Sanchez-Duffhues
Organismo financiador: Spanish Ministry of Science and Innovation, Proyectos de Generación del Conocimiento 2022
Duración: 2023-2026
Cuantía: 311.758 €.
TGF-beta fine-tuning in human disease
Investigador principal: G. Sanchez-Duffhues
Organismo financiador: Spanish Ministry of Science and Innovation, Ramon y Cajal RYC2021-030886-I
Duración: 2023-2028
Cuantía: 236.350 €.
Pulmonary hypertension induced Right heart failure: Occurrence of genetic variations and disturbed BMP & TGFβ signaling explaining impaired mechanotransduction and heterogenous adaptation to pressure overload
Investigador principal: Dr. Frances de Man, AUMC, Amsterdam, NL; Andrew Swift Sheffield University, UK; Soni Pullamsetti, Max Planck Institute for Heart and Lung Research
Organismo financiador: BHF-DZHK-DHF International Cardiovascular research partnership awards
Duración: 2022-2026
Cuantía: 1.500.000 € (27.650 € asignados)
Rejuvenating the heart in pulmonary arterial hypertension by targeting the bone morphogenetic protein 10
Investigador principal: G. Sanchez-Duffhues y Dr. Frances de Man (AUMC, Amsterdam, NL)
Organismo financiador: Rembrandt Institute of Cardiovascular Science (NL)
Duración: 2022-2026
Cuantía: 283.328 €
Disrupting the ACVR1-PI3K axis in Fibrodysplasia ossificans progressiva: towards novel therapies for heterotopic ossification
Investigador principal: G. Sanchez-Duffhues y Prof. Francesc Ventura (University of Barcelona, ES)
Organismo financiador: Fundació La Marató de TV3
Duración: 2021-2024
Cuantía: 289.875 € (150.000 € asignados)
PI3K inhibitors as a new therapy for FOP
Investigador principal: G. Sanchez-Duffhues y Prof. Francesc Ventura (University of Barcelona, ES)
Organismo financiador: FOP Italia
Duración: 2021-2022
Cuantía: 100.000 € (50.000 € asignados)
GDF15 as a key regulator in the renal-cardiac connection: towards therapeutic intervention
Investigador principal: G. Sanchez-Duffhues, Prof. Marie-Jose Gumans (Leiden, NL) and Dr. Saskia de Jager (Utrecht, NL)
Organismo financiador: The Dutch Heart Foundation
Duración: 2020-2021
Cuantía: 30.000 € (15.000 € asignados)
Normalization of the vasculature to prevent heterotopic ossification in Fibrodysplasia ossificans progressiva
Investigador principal: G. Sanchez-Duffhues
Organismo financiador: AFM-Telethon (FR)
Duración: 2018-2019
Cuantía: 50.000 €

Connecting vascular inflammation and endothelial dysfunction in the cardio-renal axis
Doctoranda: Marian Wesseling
Prof. Marie-Jose Goumans (tutor), Gonzalo Sanchez-Duffhues (director)
Año: 2020
Tesis Europea
TGF-β signaling in endothelial cells and angiogenesis
Doctoranda: Jin Ma
Prof. Peter ten Dijke (tutor), Gonzalo Sanchez-Duffhues (director)
2021
Tesis Europea