Autofagia y metabolismo

Nombre	Institución	Clasificación Euraxess
Fernández Cimadevilla, Oliva Concepción	Servicio de Salud de Principado de Asturias	R2
Fernández Fernández, Álvaro	Universidad de Oviedo	R2
Fernández Suárez, María	FINBA	Sin clasificación
Mariño García, Guillermo	Universidad de Oviedo	R4

El grupo de investigación Autofagia y metabolismo es un grupo de investigación novel y de carácter emergente, que se ha ido formando progresivamente desde principios de 2015 cuando el Investigador Principal retornó a España con el apoyo de un contrato Ramón y Cajal, tras un periodo postdoctoral de 5 años en el extranjero. Las líneas de Investigación llevadas a cabo por el grupo de investigación Autofagia y Metabolismo se enmarcan en distintos aspectos relacionados con el estudio del proceso de la Autofagia. Este proceso es esencial para el mantenimiento de la salud celular y funciones tisulares. De hecho, su constante actividad renovadora del contenido celular permite a la célula desarrollar de forma adecuada sus funciones, ya que de lo contrario la célula acumularía estructuras dañadas, orgánulos no funcionales y proteínas mal plegadas o dañadas, que dificultarían grave y progresivamente el funcionamiento celular y por consiguiente el tisular y el del organismo. Desde 2015 a mediados de 2016, la principal actividad del investigador principal fue la de obtener financiación y estudiantes para poder disponer de recursos suficientes para comenzar su labor investigadora. De esta forma, se han ido incorporando progresivamente diversos miembros al grupo de investigación.

En verano de 2016 se constituye oficialmente el grupo de investigación, que desarrolla su trabajo en el edificio FINBA, donde está situado físicamente el laboratorio, como uno de los grupos de investigación emergentes del ISPA.

Actualmente, la estructura organizativa del grupo Autofagia y Metabolismo es la siguiente:

Dr. Guillermo Mariño (IP), encargado de la dirección, obtención de recursos y divulgación de resultados obtenidos.

María F. Fernández, Técnico de laboratorio, lleva en el grupo desde junio del 2016.

Gemma Martínez,  (Estudiante de doctorado). Lleva en el grupo desde Mayo de 2017, disfruta de una beca predoctoral “FPI”. Gemma está desarrollando su Tesis Doctoral actualmente, que el IP del grupo dirige.

Isaac Tamargo, (Estudiante de doctorado). Lleva en el grupo desde Diciembre de 2017, disfruta de una beca predoctoral “FPU”. Isaac está desarrollando su Tesis Doctoral actualmente, que el IP del grupo dirige

Dra. Oliva Concepción Fernández Cimadevilla: Se ha incorporado al grupo en enero de 2018.

Las líneas de Investigación llevadas a cabo por el grupo de investigación Autofagia y Metabolismo se enmarcan en distintos aspectos relacionados con el estudio del proceso de la Autofagia. Este proceso es esencial para el mantenimiento de la salud celular y funciones tisulares. De hecho, su constante actividad renovadora del contenido celular permite a la célula desarrollar de forma adecuada sus funciones, ya que de lo contrario la célula acumularía estructuras dañadas, orgánulos no funcionales y proteínas mal plegadas o dañadas, que dificultarían grave y progresivamente el funcionamiento celular y por consiguiente el tisular y el del organismo.

Nuestro grupo de investigación, dentro de este ámbito, presenta 2 líneas principales de investigación, ambas asociadas en el estudio de la autofagia.

La primera de dichas líneas se centra en la caracterización molecular de las funciones específicas de las familias Atg4/Atg8 en el contexto de la autofagia. El Investigador principal del grupo ha sido el responsable (cuando realizaba su Tesis Doctoral) de la clonación y descripción funcional de los genes humanos de las proteasas tipo Atg4, llamadas Autofaginas (Mariño et al JBC 2003). Este sistema presenta un especial interés para el estudio de la autofagia en mamíferos, ya que mientras otros genes esenciales para la autofagia en eucariotas simples (levaduras) presentan un único ortólogo en mamíferos, la proteasa de levaduras Atg4 presenta 4 ortólogos  (Autofaginas1-4) y su sustrato (Atg8) 6 ortólogos en células humanas (Fernández and López-Otín J Clin Invest 2013). Este hecho pone de manifiesto que este sistema Atg4-Atg8 ha ido adquiriendo complejidad a lo largo de la evolución (en contraposición con otros genes esenciales para la autofagia que no se han amplificado evolutivamente), lo que probablemente está asociado a la adquisición de nuevas funciones y mayor complejidad necesaria para la ejecución de la autofagia en eucariotas superiores.

Dentro de esta línea, nuestro grupo continúa con la generación de los diferentes modelos murinos deficientes en las distintas autofagianas. Previamente, el IP del grupo ha sido el principal responsable de la generación y caracterización de los modelos murinos deficientes en Atg4C o Autofagina-3, (Mariño, G et al JBC 2003) y Atg4B o Autofagina1 (Mariño G et al, J Clin Invest, 2010). En este sentido, nuestro grupo de investigación ya ha generado el ratón deficiente en la Atg4D o Autofagina 4 (Tamargo-Gómez et al, manuscrito en revisión) y ha iniciado la generación de animales deficientes en Atg4A. A medio plazo, el objetivo es caracterizar las distintas funciones de dicha familia de proteasas y esclarecer las razones por las que la amplificación génica evolutiva ha tenido especial incidencia en esta familia de proteasas y sus sustratos. La posibilidad de generar animales dobles o triples mutantes para las distintas combinaciones de las proteasas es uno de los objetivos fundamentales de esta línea de investigación, que sin duda revelará nuevos e interesantes descubrimientos acerca de las funciones fisiológicas de las autofaginas en el contexto de los eucariotas superiores, especialmente los mamíferos.

Como parte complementaria y esencial de esta línea de investigación, nuestro grupo utiliza células tipo MEF (fibroblastos embrionarios murinos) generadas a partir de dichos animales. El estudio de distintos aspectos moleculares de la autofagia en estos modelos celulares (incluyendo líneas en las que combinaciones de dos o tres autofaginas) permitirá esclarecer sin duda las funciones específicas de estas proteasas, así como determinar de forma inequívoca la especificidad proteasa-sustrato de las familias Atg4/Atg8.

La segunda línea de investigación de nuestro laboratorio se centra en el análisis del papel de la autofagia en diversos procesos patológico-fisiológicos, desde el envejecimiento, el cáncer y otras patologías, con especial atención a la diabetes, obesidad y cardiopatías.

Para el desarrollo de esta línea, nuestro laboratorio dispone de diversos modelos que presentan una respuesta autofágica reducida (Atg4B, Mariño et al J Clin Invest 2010); Ambra1 HT mice (Fimia GM Nature 2007) o un incremento en los niveles basales de autofagia (Becn1F121A/F121A knock-in mice, Fernández AF et al Nature 2018). Mediante la aplicación coordinada de protocolos experimentales en dichos modelos murinos, podremos establecer si la autofagia juega un papel beneficioso o perjudicial en un determinado proceso patofisiológico. Un ejemplo de esta estrategia puede encontrarse en nuestra reciente publicación (Fernández AF et al Cell Death Dis 2017) en el cual analizamos el papel anti-obesidad del proceso o en la publicación de 2013 de la que el IP es co-primer firmante (Cabrera et al Autophagy 2013) y en el que se establece un papel esencial de la autofgaia contra la colitis ulcerosa y crónica. Como parte principal de esta línea experimental, se están implementando protocolos de restricción calórica a ratones deficientes en Autofagina-1. El objetivo final de este proyecto es profundizar en nuestro conocimiento sobre el papel de la autofagia en la extensión de la longevidad, fenómeno que parece muy probable a tenor de la literatura existente.

• Ignacio Ramírez-Pardo, Beatriz Villarejo-Zori, Juan Ignacio Jiménez-Loygorri, Elena Sierra-Filardi, Sandra Alonso-Gil, Guillermo Mariño, Pedro de la Villa, Patrick S Fitze, José Manuel Fuentes, Ramón García-Escudero, Raquel Gomez-Sintes, Patricia Boya. Ambra1 haploinsufficiency results in metabolic alterations and exacerbates age-associated retinal degeneration. Autophagy. 2022 In Press.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

16.016

D1 CELL BIOLOGY

• Martínez-García GG, Pérez RF, Fernández ÁF, Durand S, Kroemer G, Mariño G. Autophagy Deficiency by Atg4B Loss Leads to Metabolomic Alterations in Mice. Metabolites. 2021 Jul 27;11(8):481. doi: 10.3390/metabo11080481.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

4.932

Q2 BIOCHEMISTRY&MOL. BIOLOGY

• Tamargo-Gómez I, Martínez-García GG, Suárez MF, Fernández AF, Mariño G. ATG4D role in mAtg8s delipidation and neuroprotection. Autophagy. 2021 Jun;17(6):1558-1560. doi: 10.1080/15548627.2021.1922979

Índice de impacto (SCI/SSCI)

16.016

D1 CELL BIOLOGY

• Tamargo-Gómez I, Martínez-García GG, Suárez MF, Rey V, Fueyo A, Codina-Martínez H, Bretones G, Caravia XM, Morel E, Dupont N, Cabo R, Tomás-Zapico C, Souquere S, Pierron G, Codogno P, López-Otín C, Fernández ÁF, Mariño G. ATG4D is the main ATG8 delipidating enzyme in mammalian cells and protects against cerebellar neurodegeneration. Cell Death Differ. 2021 Sep;28(9):2651-2672. doi: 10.1038/s41418-021-00776-1.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

15.828

D1  BIOCHEMISTRY&MOL. BIOLOGY

• Klionsky DJ and multiple authors (including Mariño G.). Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (4th edition). Autophagy. 2021 Jan;17(1):1-382. doi: 10.1080/15548627.2020.1797280.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

16.016

D1 CELL BIOLOGY

• Tamargo-Gómez I, Fernández ÁF, Mariño G. Pathogenic Single Nucleotide Polymorphisms on Autophagy-Related Genes. Int J Mol Sci. 2020 Nov 2;21(21):8196. doi: 10.3390/ijms21218196.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

5.924

Q1  BIOCHEMISTRY&MOL. BIOLOGY

• Martínez-García GG, Mariño G. Autophagy role in environmental pollutants exposure. Prog Mol Biol Transl Sci. 2020;172:257-291. doi: 10.1016/bs.pmbts.2020.02.003.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

3.622

Q3  BIOCHEMISTRY&MOL. BIOLOGY

• De Marañon AM, Iannantuoni F, Abad-Jiménez Z, Canet F, Díaz-Pozo P, López-Domènech S, Jover A, Morillas C, Mariño G, Apostolova N, Rocha M, Victor VM. Relationship between PMN-endothelium interactions, ROS production and Beclin-1 in type 2 diabetes. Redox Biol. 2020 Jul;34:101563. doi: 10.1016/j.redox.2020.101563.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

11.799

D1  BIOCHEMISTRY&MOL. BIOLOGY

• Tamargo-Gómez I, Mariño G. AMPK: Regulation of Metabolic Dynamics in the Context of Autophagy. Int J Mol Sci. 2018 Nov 29;19(12):3812. doi: 10.3390/ijms19123812.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

5.924

Q1  BIOCHEMISTRY&MOL. BIOLOGY

• Barcena C, Quiros PM, Durand S, Mayoral P, Rodriguez F, Caravia XM, Marino G, Garabaya C, Fernandez-Garcia MT, Kroemer G, Freije JMP, Lopez-Otin C. Methionine Restriction Extends Lifespan in Progeroid Mice and Alters Lipid and Bile Acid Metabolism. Cell reports 2018, 24(9): 2392-2403.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

8.032

Q1 CELL BIOLOGY

• Pietrocola F, Castoldi F, Markaki M, Lachkar S, Chen G, Enot DP, Durand S, Bossut N, Tong M, Malik SA, Loos F, Dupont N, Marino G, Abdelkader N, Madeo F, Maiuri MC, Kroemer R, Codogno P, Sadoshima J, et al. Aspirin Recapitulates Features of Caloric Restriction. Cell reports 2018, 22(9): 2395-2407.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

8.032

(SCI/SSCI)

Q1 CELL BIOLOGY

• Sica V, Bravo-San Pedro JM, Chen G, Marino G, Lachkar S, Izzo V, Maiuri MC, Niso-Santano M, Kroemer G. Inhibitor of growth protein 4 interacts with Beclin 1 and represses autophagy. Oncotarget 2017, 8(52): 89527-89538.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

5.168

Q1 ONCOLOGY

• Lopez-Otin C, Marino G. Tagged ATG8-Coding Constructs for the In Vitro and In Vivo Assessment of ATG4 Activity. Methods in enzymology 2017, 587: 189-205.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

1.984

Q3  BIOCHEMISTRY&MOL. BIOLOGY

• Fernandez AF, Barcena C, Martinez-Garcia GG, Tamargo-Gomez I, Suarez MF, Pietrocola F, Castoldi F, Esteban L, Sierra-Filardi E, Boya P, Lopez-Otin C, Kroemer G, Marino G. Autophagy couteracts weight gain, lipotoxicity and pancreatic beta-cell death upon hypercaloric pro-diabetic regimens. Cell death & disease 2017, 8(8): e2970.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

5.638

Q1 CELL BIOLOGY

• Esteban-Martinez L, Sierra-Filardi E, McGreal RS, Salazar-Roa M, Marino G, Seco E, Durand S, Enot D, Grana O, Malumbres M, Cvekl A, Cuervo AM, Kroemer G, Boya P. Programmed mitophagy is essential for the glycolytic switch during cell differentiation. The EMBO journal 2017, 36(12): 1688-1706.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

10.557

Q1 CELL BIOLOGY

• Pietrocola F, Pol J, Vacchelli E, Rao S, Enot DP, Baracco EE, Levesque S, Castoldi F, Jacquelot N, Yamazaki T, Senovilla L, Marino G, Aranda F, Durand S, Sica V, Chery A, Lachkar S, Sigl V, Bloy N, et al. Caloric Restriction Mimetics Enhance Anticancer Immunosurveillance. Cancer cell 2016, 30(1): 147-160.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

27.407

Q1 CELL BIOLOGY

• Klionsky DJ, Abdelmohsen K, Abe A, Abedin MJ, Abeliovich H, Acevedo Arozena A, Adachi H, Adams CM, Adams PD, Adeli K, Adhihetty PJ, Adler SG, Agam G, Agarwal R, Aghi MK, Agnello M, Agostinis P, Aguilar PV, Aguirre-Ghiso J, et al. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition). Autophagy 2016, 12(1): 1-222.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

8.593

Q1 CELL BIOLOGY

• Pietrocola F, Lachkar S, Enot DP, Niso-Santano M, Bravo-San Pedro JM, Sica V, Izzo V, Maiuri MC, Madeo F, Marino G, Kroemer G. Spermidine induces autophagy by inhibiting the acetyltransferase EP300. Cell death and differentiation 2015, 22(3): 509-516.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

8.218

Q1 CELL BIOLOGY

• Niso-Santano M, Malik SA, Pietrocola F, Bravo-San Pedro JM, Marino G, Cianfanelli V, Ben-Younes A, Troncoso R, Markaki M, Sica V, Izzo V, Chaba K, Bauvy C, Dupont N, Kepp O, Rockenfeller P, Wolinski H, Madeo F, Lavandero S, et al. Unsaturated fatty acids induce non-canonical autophagy. The EMBO journal 2015, 34(8): 1025-1041.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

9.643

Q1 CELL BIOLOGY

• Schroeder S, Pendl T, Zimmermann A, Eisenberg T, Carmona-Gutierrez D, Ruckenstuhl C, Marino G, Pietrocola F, Harger A, Magnes C, Sinner F, Pieber TR, Dengjel J, Sigrist SJ, Kroemer G, Madeo F. Acetyl-coenzyme A: a metabolic master regulator of autophagy and longevity. Autophagy 2014, 10(7): 1335-1337.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

11.75

Q1 CELL BIOLOGY

• Ruckenstuhl C, Netzberger C, Entfellner I, Carmona-Gutierrez D, Kickenweiz T, Stekovic S, Gleixner C, Schmid C, Klug L, Sorgo AG, Eisenberg T, Buttner S, Marino G, Koziel R, Jansen-Durr P, Frohlich KU, Kroemer G, Madeo F. Lifespan extension by methionine restriction requires autophagy-dependent vacuolar acidification. PLoS genetics 2014, 10(5): e1004347.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

7.52

Q1 GENETICS & HEREDITY

• Pietrocola F, Malik SA, Marino G, Vacchelli E, Senovilla L, Chaba K, Niso-Santano M, Maiuri MC, Madeo F, Kroemer G. Coffee induces autophagy in vivo. Cell cycle 2014, 13(12): 1987-1994.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

4.56

Q2 CELL BIOLOGY CELL BIOLOGY

• Marino G, Pietrocola F, Madeo F, Kroemer G. Caloric restriction mimetics: natural/physiological pharmacological autophagy inducers. Autophagy 2014, 10(11): 1879-1882.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

11.75

Q1 CELL BIOLOGY

• Marino G, Pietrocola F, Kong Y, Eisenberg T, Hill JA, Madeo F, Kroemer G. Dimethyl alpha-ketoglutarate inhibits maladaptive autophagy in pressure overload-induced cardiomyopathy. Autophagy 2014, 10(5): 930-932.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

11.75

Q1 CELL BIOLOGY

• Marino G, Pietrocola F, Eisenberg T, Kong Y, Malik SA, Andryushkova A, Schroeder S, Pendl T, Harger A, Niso-Santano M, Zamzami N, Scoazec M, Durand S, Enot DP, Fernandez AF, Martins I, Kepp O, Senovilla L, Bauvy C, et al. Regulation of autophagy by cytosolic acetyl-coenzyme A. Molecular cell 2014, 53(5): 710-725.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

14.01

Q1 CELL BIOLOGY

• Marino G, Niso-Santano M, Baehrecke EH, Kroemer G. Self-consumption: the interplay of autophagy and apoptosis. Nature reviews Molecular cell biology 2014, 15(2): 81-94.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

37.86

Q1 CELL BIOLOGY

• Ko A, Kanehisa A, Martins I, Senovilla L, Chargari C, Dugue D, Marino G, Kepp O, Michaud M, Perfettini JL, Kroemer G, Deutsch E. Autophagy inhibition radiosensitizes in vitro, yet reduces radioresponses in vivo due to deficient immunogenic signalling. Cell death and differentiation 2014, 21(1): 92-99.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

8.124

Q1 CELL BIOLOGY

• Eisenberg T, Schroeder S, Buttner S, Carmona-Gutierrez D, Pendl T, Andryushkova A, Marino G, Pietrocola F, Harger A, Zimmermann A, Magnes C, Sinner F, Sedej S, Pieber TR, Dengjel J, Sigrist S, Kroemer G, Madeo F. A histone point mutation that switches on autophagy. Autophagy 2014, 10(6): 1143-1145.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

11.75

Q1 CELL BIOLOGY

• Eisenberg T, Schroeder S, Andryushkova A, Pendl T, Kuttner V, Bhukel A, Marino G, Pietrocola F, Harger A, Zimmermann A, Moustafa T, Sprenger A, Jany E, Buttner S, Carmona-Gutierrez D, Ruckenstuhl C, Ring J, Reichelt W, Schimmel K, et al. Nucleocytosolic depletion of the energy metabolite acetyl-coenzyme a stimulates autophagy and prolongs lifespan. Cell metabolism 2014, 19(3): 431-444.

Índice de impacto (SCI/SSCI)

17.565

Q1 ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM

Análisis de las funciones de la autofagia en el envejecimiento mediante análisis de modelos deficientes en proteasas ATG4

• Investigador responsable: Guillermo Mariño
• Otros miembros del grupo participantes: Gemma Martínez García
• Entidad Financiadora: Ministerio de Ciencia e Innovación
• Referencia: PID2021-127534OB-I00
• Subvención concedida: 187.550 €
• Duración: 1/9/2022 -31/8/2025

Grants to support the activity of research groups in the Principality of Asturias

• Investigador responsable: Guillermo Mariño
• Entidad Financiadora: Gobierno del Principado de Asturias
• Referencia: IDI2018/159
• Subvención concedida: 90.200 €
• Duración: 1/1/2020 -31/12/2020

Caracterización molecular de los mecanismos dependiente e independiente de la autofagia implicados en la extensión de la longevidad

• Investigador responsable: Guillermo Mariño
• Otros miembros del grupo participantes: Gemma Martínez García
• Entidad Financiadora: Ministerio de Economía y Competitividad
• Referencia: BFU2015-68539-R
• Subvención concedida: 160000 €
• Duración: 1/1/2016 -31/12/2019

Disección de la regulación nutricional de la autofagia a nivel molecular

• Investigador responsable: Guillermo Mariño
• Entidad Financiadora: Fundación BBVA
• Referencia: BBM_BIO_3015
• Subvención concedida: 40000 €
• Duración: 1/1/2016 – 21/2/2017

• Gemma Martínez García: “Role of the ATG4 proteases in the tight relationship between autophagy and longevity”. Universidad de Oviedo (2021). Sobresaliente cum laude.
• Álvaro Fernández Fernández: “Análisis Funcional y Patológico de Proteasas Involucradas en Autofagia” (codirector, Carlos López Otín). Universidad de Oviedo (2015). Sobresaliente cum laude, Mención europea, Premio extraordinario de Doctorado.
• Federico Pietrocola: “Autophagy regulation by calorie restriction mimetics, relevance in longevity and cancer treatment” (codirector, Guido Kroemer). Université Paris-Descartes, París, Francia (2015). Sobresaliente cum laude, Mención europea, Premio extraordinario de Doctorado.