Sarcomas y Terapias experimentales

Cómo se formó

El grupo de investigación en Sarcomas y Terapias experimentales se ha constituido como Grupo de Investigación Emergente del ISPA en diciembre de 2019. Con este paso se consolidó la línea de investigación en sarcomas que inició en 2012 el Dr. René Rodríguez con su incorporación como investigador del programa Miguel Servet (ISC III) al Grupo de Oncología de Cabeza y Cuello. Durante estos años, la línea de sarcomas ha desarrollado una importante actividad investigadora multidisciplinar mediante la ejecución de 8 proyectos financiados por el Plan Nacional de I+D+i y otras agencias nacionales. Como resultado de estas investigaciones se ha publicado más de 20 trabajos en revistas del primer cuartil/decil de su área como Oncogene, Stem Cells, Stem Cell Reports, International Journal of Cancer o Journal of Clinical Medicine, se han defendido 3 tesis doctorales y se ha presentado 3 solicitudes de patentes.

Resumen de la actividad investigadora

El grupo ha sido pionero en el estudio de la sarcomagénesis a partir de su célula de origen. En los últimos años ha logrado desarrollar modelos de osteosarcoma, leiomiosarcoma y liposarcoma mixoide desarrollados a partir de células madre mesenquimales (MSCs) transformadas con mutaciones específicas [1-7]. En estos modelos se comprobó que las MSCs pierden su capacidad de inmunomodulación y adoptan un fenotipo pro-inflamatorio durante la transformación tumoral [8]. Además, se pudo caracterizar un nuevo mecanismo de invasión en el liposarcoma mixoide [9]. En nuestras líneas más traslacionales, se ha generado una colección de líneas celulares derivadas de pacientes (PDCs) operados en el Hospital Universitario Central de Asturias [10] cuya utilidad en programas de medicina personalizada está siendo analizada. Estas líneas celulares incluyen los datos clínicos asociados y muchas de ellas incluyen un gran nivel de caracterización genómica (secuenciación de exomas y/o paneles) tanto de las líneas como de las muestras del paciente. Igualmente se están desarrollando modelos de organoides y PDXs. Estos modelos de sarcoma y muestras de pacientes han sido usados para aislar y caracterizar sus subpoblaciones de CSCs mediante el cultivo de esferas clonales en suspensión (tumoresferas) o mediante la selección de subpoblaciones con mayor actividad ALDH (ensayo aldefluor) y/o mayor actividad transcripcional de los factores de pluripotencia SOX2 y OCT4 (actividad SORE6). De acuerdo con su condición de CSCs, estas subpoblaciones muestran una mayor capacidad de iniciar in vivo que los cultivos no seleccionados. Además, se ha comprobado que todos estos métodos de aislamiento/enriquecimiento de CSCs pueden ser utilizados para evaluar tanto in vitro como in vivo el efecto de las terapias antitumorales sobre las CSCs [11, 12].

Dentro de la búsqueda de terapias eficaces en el tratamiento de sarcoma, los estudios del grupo encontraron que la transcripción mediada por SP1 está alteradas en varios modelos de sarcoma y que su bloqueo por el análogo de la mitramicina EC-8042 es capaz de inhibir de forma eficiente el crecimiento tumoral en modelos de sarcoma y líneas primarias. Además, EC-8042 reprime la expresión de genes asociados al fenotipo CSC y es capaz de eliminar las CSCs, no sólo en sarcomas sino también en otros tipos de tumores [13]. Otros fármacos aprobados para el tratamiento de sarcomas como la trabectedina también han demostrado una buena acción antitumoral contra las CSCs y esta actividad puede ser potenciada de forma sinérgica por combinación con el inhibidor de la topoisomerasa I camptotecina [14]. Por el contario otros compuestos como el análogo de la estaurosporina EC-70124 no mostró ninguna actividad citotóxica sobre las CSCs. Sin embargo, este compuesto resultó ser un potente inhibidor de bombas ABC implicadas en la resistencia a fármacos y en consecuencia fue capaz de incrementar de forma sinérgica la actividad antitumoral de la doxorrubicina [15].

1. 1. 1. Rodriguez, R. et al. Cell Res 2012, 22, 62-77.
      2. Abarrategi, A. et al. Stem Cells Int 2016, 2016, 3631764.
      3. Alfranca, A. et al. Cell Mol Life Sci 2015, 72, 3097-113.
      4. Rodriguez, R. et al. Stem Cells 2013, 31, 2061-72.
      5. Rubio, R. et al. Stem Cells 2014, 32, 1136-48.
      6. Rubio, R. et al. Cancer Res 2010, 70, 4185-94.
      7. Rubio, R. et al. Oncogene 2013, 32, 4970-80.
      8. Rodriguez, R. et al. Stem Cell Reports 2014, 3, 606-19.
      9. Tornin, J. et al. Neoplasia 2018, 20, 44-56.
      10. Rey, V. et al. J Clin Med 2019, 8(4), 455-474
      11. Martinez-Cruzado, L. et al. Sci Rep 2016, 6, 27878.
      12. Menendez, ST. et al. Preprints with the Lancet. 2020.
      13. Tornin, J. et al. Oncotarget 2016, 7, 30935-50.
      14. Martinez-Cruzado, L. et al. Neoplasia 2017, 19, 460-70.
      15. Estupinan, O. et al. Int J Cancer 2019, 154, 254-266.

Prioridades actuales y futuras

Nuestro grupo desarrolla una actividad investigadora traslacional en el ámbito de los sarcomas y la evolución de las subpoblaciones tumorales durante la progresión tumoral.  Abarcamos el estudio de la sarcomagénesis de una forma integral, desde inicio del proceso de transformación tumoral hasta el desarrollo y testaje de nuevas estrategias terapéuticas, con un interés creciente en el avance hacía la implementación de protocolos de medicina personalizada. Para llevar a cabo estas líneas de investigación hemos reunido un grupo multidisciplinar que aúna investigadores clínicos de distintas especialidades (traumatología, patología, radiología y oncología) con investigadores básicos formados en biología celular y molecular, bioestadística, investigación con animales o nanotecnología.

• Estudio del inicio de la sarcomagénesis: desarrollo de modelos de sarcoma a partir de células madre mesenquimales.
• Caracterización de las subpoblaciones de de células madre tumorales (CSCs) en sarcomas humanos.
• Búsqueda de nuevas dianas terapéuticas eficaces contra las subpoblaciones de CSCs en sarcomas: Evaluación de fármacos antitumorales y búsqueda de mecanismos de resistencia.
• Uso de nanotransportadores para mejorar el índice terapéutico de los fármacos antitumorales.
• Desarrollo de estrategias de medicina de precisión: Análisis de alteraciones genómicas en pacientes y desarrollo de modelos derivados de pacientes para el testaje de terapias específicas.

Palabras clave

• Oscar Estupiñan, Enrique Niza, Iván Bravo, Veronica Rey, Juan Tornín, Borja Gallego, Pilar Clemente-Casares, Francisco Moris, Alberto Ocaña, Verónica Blanco-Lorenzo, Mar Rodríguez-Santamaría, Aitana Vallina-Álvarez, M. Victoria González, Aida Rodríguez, Daniel Hermida-Merino, Carlos Alonso-Moreno* and Rene Rodríguez*. Mithramycin delivery systems to develop effective therapies in sarcomas. JOURNAL OF NANOBIOTECHNOLOGY (2021) 19:267 p.1-21. doi:10.1186/s12951-021-01008-x.
  IF= 10.435; 1st decile (Biotechnology & app microbiology)
• Sofia T. Menendez, Borja Gallego, Dzohara Murillo, Aida Rodríguez and René Rodríguez*. Cancer Stem Cells as a source of drug resistance in bone sarcomas. JOURNAL OF CLINICAL MEDICINE (2021), 10:2621. doi: 10.3390/jcm10122621. (1st quartile). doi: 10.3390/jcm10122621.
  IF:  3.30; 1st quartile (Medicine, general & internal).
• Juan Tornin, Cédric Labay, Francesco Tampieri, Maria-Pau Ginebra, Cristina Canal. Evaluation of the effects of cold atmospheric plasma and plasma-treated liquids in cancer cell cultures. NATURE PROTOCOLS. (2021) Jun;16(6):2826-2850. doi: 10.1038/s41596-021-00521-5.
  IF:  11.051; 1st decile (Biochemical research methods).
• Ana Belén Carrillo-Gálvez, Juan Esteban Quintero, René Rodríguez, Sofía T. Menéndez, M. Victoria González, Verónica Blanco-Lorenzo, Eva Allonca, Virginia De Araujo Farias, Juan Elías González-Correa, Nadina Erill-Sagalés, Iñigo Martinez-Zubiaurre, Turid Hellevik, Juan Carlos Rodríguez-Manzaneque, Pilar Muñoz, Francisco Martin and Per Anderson. GARP promotes the proliferation and therapeutic resistance of bone sarcomas through the activation of TGF-β. 2020. CELL DEATH AND DISEASE 11(11):985. doi: 10.1038/s41419-020-03197-z.
  IF: 6.3; 1er cuartil (Cell Biology).
• Thomas G. P. Grünewald, Marta Alonso, Sofia Avnet, Ana Banito, Stefan Burdach, Florencia Cidre-Aranaz, Gemma Di Pompo, Martin Distel, Heathcliff Dorado-Garcia, Javier Garcia-Castro, Laura González-González, Agamemnon E. Grigoriadis, Merve Kasan, Christian Koelsche, Manuela Krumbholz, Fernando Lecanda, Silvia Lemma, Dario L. Longo, Claudia Madrigal-Esquivel, Álvaro Morales-Molina, Julian Musa, Shunya Ohmura, Benjamin Ory, Miguel Pereira-Silva, Francesca Perut, Rene Rodriguez, Carolin Seeling, Nada Al Shaaili, Shabnam Shaabani, Kristina Shiavone, Snehadri Sinha, Eleni M. Tomazou, Marcel Trautmann, Maria Vela, Yvonne M. H. Versleijen-Jonkers, Julia Visgauss, Marta Zalacain, Sebastian J. Schober, Andrej Lissat, William R. English, Nicola Baldini, and Dominique Heymann. Sarcoma treatment in the era of molecular medicine. 2020. EMBO MOLECULAR MEDICINE, 12:e11131. doi: 10.15252/emmm.201911131.
  IF:  8.8; 1st decile (Medicine, research & exp)
• Sofia T. Menendez, Veronica Rey, Lucia Martinez-Cruzado, M. Victoria Gonzalez, Alvaro Morales-Molina, Laura Santos, Verónica Blanco, Carlos Alvarez, Oscar Estupiñan, Eva Allonca, Juan Pablo Rodrigo, Javier Garcia-Castro, Juana Maria Garcia-Pedrero, and Rene Rodriguez*. SOX2 expression and transcriptional activity of pluripotency factors identify a subpopulation of cancer stem cells in sarcoma. 2020. CANCERS, 12(4), 12(4):964. doi:10.3390/cancers12040964.
  IF:  6.16; 1er cuartil (Oncology)
• Juan Tornin, Miguel Mateu-Sanz, Aida Rodriguez, Cédric Labay, Rene Rodríguez and Cristina Canal. Pyruvate plays a main role to ensure the antitumoral selectivity of cold atmospheric plasma in osteosarcoma. 2019. SCIENTIFIC REPORTS, vol. 9(1):10681. doi: 10.1038/s41598-019-47128-1.
  IF:  4.122; 1er cuartil (multidisciplinary sciences).
• Veronica Rey, Sofia T. Menendez, Oscar Estupiñan, Aida Rodriguez, Laura Santos, Juan Tornin, Lucía Martinez-Cruzado, David Castillo, Gonzalo R. Ordoñez, Serafin Costilla, Carlos Alvarez-Fernandez, Aurora Astudillo, Alejandro Braña and Rene Rodriguez. New chondrosarcoma cell lines with preserved stem cell properties to study the genomic drift during in vitro / in vivo growth. JOURNAL OF CLINICAL MEDICINE, 2019, 8(4), pii:E455. doi: 10.3390/jcm8040455
  IF: 5.58; 1st decile (Medicine, general & internal).
• Jiri Hatina, Michaela Kripnerova, Katerina Hufkova, Martin Pesta, Jitka Kuncova, Jiri Sana, Ondrej Slaby, and René Rodríguez. Sarcoma stem cell heterogeneity. ADVANCES IN EXPERIMENTAL MEDICINE AND BIOLOGY, 2019, vol. 1123: 95-118. doi: 10.1007/978-3-030-11096-3_7
  IF: 1.76. 2nd quartile (Biology).
• Oscar Estupiñan, Laura Santos, Aida Rodriguez, Lucía Fernandez-Nevado, Paula Costales, Jhudit Perez-Escuredo, Maria Ana Hermosilla, Patricia Oro, Veronica Rey, Juan Tornín, Eva Allonca, Maria Teresa Fernández-García, Carlos Alvarez-Fernández, Alejandro Braña, Aurora Astudillo, Sofia T. Menendez, Francisco Morís and Rene Rodriguez. The multikinase inhibitor EC-70124 synergistically increased the antitumor activity of doxorubicin in sarcomas. INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER, 2019, vol.145: 254-266. doi: 10.1002/ijc.32081
  IF: 7.36. 1st quartile (Oncology).
• Stefano Gambera, Ander Abarrategi, Miguel A. Rodríguez-Milla, Francisca Mulero, Sofia T. Menendez, René Rodriguez, Samuel Navarro, Javier García-Castro. Role of AP-1 complex in phenotype of human osteosarcomas generated from mesenchymal stem cells. STEM CELLS, 2018, vol. 36(10):1487-1500. doi: 10.1002/stem.2869
  IF: 5.59. 1st decile (Biotechnology & app microbiology).
• Juan Tornin, Francisco Hermida-Prado, Ranjit Singh Padda, M. Victoria Gonzalez, Carlos Alvarez-Fernandez, Veronica Rey, Lucia Martinez-Cruzado, Oscar Estupiñan, Sofia T. Menendez, Lucia Fernandez-Nevado, Aurora Astudillo, Juan P. Rodrigo, Fabrice Lucien, Yohan Kim, Hon S. Leong, Juana Maria Garcia-Pedrero and Rene Rodriguez. FUS-CHOP promotes invasion in myxoid liposarcoma through a SRC/FAK/RHO/ROCK-dependent pathway. NEOPLASIA, 2018, vol. 20(1):44-56. doi: 10.1016/j.neo.2017.11.004
  IF: 4.99. 1st quartile (Oncology).
• Lucia Martinez-Cruzado, Juan Tornin, Aida Rodriguez, Laura Santos, Eva Allonca, Maria Teresa Fernandez-Garcia, Aurora Astudillo, Juana Maria Garcia-Pedrero and Rene Rodriguez. Trabectedin and campthotecin synergistically eliminate cancer stem cells in cell-of-origin sarcoma models. NEOPLASIA, 2017, vol. 19(6):460-470. doi: 10.1016/j.neo.2017.03.004.
  IF: 5.006 1st quartile (Oncology).
• Lucia Martinez-Cruzado, Juan Tornin, Laura Santos, Aida Rodriguez, Javier García Castro, Francisco Morís, and Rene Rodriguez. ALDH1 expression and activity increase during tumor evolution in sarcoma cancer stem cell populations. SCIENTIFIC REPORTS, 2016, vol. 6:27878. doi: 10.1038/srep27878 .
  IF: 5.58. 1st decile (Multidisciplinary sciences).
• Ander Abarrategi, Juan Tornin, Lucia Martinez-Cruzado, Ashley Hamilton, Enrique Martinez-Campos, Juan P. Rodrigo, M. Victoria González, Nicola Baldini, Javier Garcia-Castro and Rene Rodriguez. Osteosarcoma: cells of origin, cancer stem cells and targeted therapies. STEM CELLS INTERNATIONAL, 2016, vol. 2016, Article ID 3631764. doi:10.1155/2016/3631764.
  IF: 3.67. 2nd quartile (Cell & tissue engineering).
• Juan Tornin, Lucia Martínez-Cruzado, Laura Santos, Aida Rodriguez, Luz-Elena Núñez, Patricia Oro, Maria Ana Hermosilla, Eva Allonca, Maria Teresa Fernández-García, Aurora Astudillo, Carlos Suarez, Francisco Moris and Rene Rodriguez. Inhibition of SP1 by the mithramycin analog EC-8042 efficiently targets tumor initiating cells in sarcoma. ONCOTARGET, 2016, vol. 7(21):30935-50. doi: 10.18632/oncotarget.8817.
  IF: 6.3. 1st decile (Oncology).
• Arantzazu Alfranca, Lucia Martínez-Cruzado, Juan Tornín, Ander Abarrategi, Teresa Amaral, Enrique de Alava, Pablo Menéndez, Javier García-Castro and René Rodríguez. Bone microenvironment signals in osteosarcoma development. CELLULAR AND MOLECULAR LIFE SCIENCE, 2015, vol. 72(16):3097-113. doi:10.1007/s00018-015-1918-y.
  IF: 5.856. 1st quartile (Cell biology).

• Ayudas para apoyar la actividad de grupos de investigación en el Principado de Asturias 2021-2023
  Referencia: IDI/2021/000027
  Entidad financiadora: Gobierno del Principado de Asturias
  Importe: 750 €
  Duración: 1/1/2021 – 31/12/2023
• Addressing drug resistance in sarcomas using patient-derived models (ADDRESS)
  Referencia: PID2019-106666RB-I00
  Entidad financiadora: Agencia Estatal de Investigación. Proyectos de I+D+i-Retos de la Sociedad
  Importe: 217.800 € 
  Duración: 1/6/2020 – 1/6/2023
• Addressing doxorubicin resistance in bone sarcomas using patient-derived models
  Referencia: EPIC-XS-0000203
  Entidad financiadora: Consorcio europeo EPIC-XS / H2020
  Importe: 27.102 €
  Duración: 1/11/2020 – 31/10/2021
• Plataformas ISCIII de apoyo a la I+D+I en Biomedicina y Ciencias de la Salud. Biobancos y biomodelos
  Referencia: PT20/00161
  Entidad financiadora: Instituto de Salud Carlos III
  Importe: 257.400 €
  Duración: 1/06/2020 – 31/12/2022
• Development of therapeutic strategies to target cancer stem cells subpopulations in sarcomas
  Referencia: SAF2016-75286-R
  Entidad financiadora: Ministerio de Ciencia
  Importe: 181.000 €
  Duración: 1/1/2017 – 30/6/2020
• Network Biomedical Research Center (ISC III) – CIBERONC
  Referencia: CB16/12/00390
  Entidad financiadora: Instituto de Salud Carlos III
  Importe: 60.000 €
  Duración: 1/1/2020 – 31/12/2020
• Grants to support the activity of research groups in the Principality of Asturias
  Referencia: IDI2018/155
  Entidad financiadora: Gobierno del Principado de Asturias
  Importe: 180.000 €
  Duración: 1/1/2020 – 31/12/2020
• Strategy of precision medicine in sarcomas based on the use of primary cultures derived from patients
  Referencia: GEIS-62
  Entidad financiadora: Grupo Español de Investigación en Sarcomas (GEIS)
  Importe: 15.000 €
  Duración: 1/10/2017 – 31/9/2019
• Escalado del suministro y estudios de eficacia del indolocarbazol EC-70124 en modelos animales predictivos (INDOLKIN)
  Referencia: RTC-2016-4603-1
  Entidad financiadora: Ministerio de Ciencia
  Importe: 1.257.858 €
  Duración: 1/3/2016 – 30/6/2019
• Cancer stem cells in sarcomas: searching for new therapeutic targets
  Referencia: SAF2013-42946-R
  Entidad financiadora: Ministerio de Ciencia
  Importe: 145.200 €
  Duración: 1/1/2014 – 31/12/2016
• Cancer stem cells in sarcomas: searching for new therapeutic targets
  Referencia: COF13-007
  Entidad financiadora: Gobierno del Principado de Asturias
  Importe: 24.000 €
  Duración: 1/1/2014 – 31/12/2014
• Tumor initiating cells (TICs) and cancer stem cells (CSCs) in sarcomas: generating human mesenchymal stromal/stem cells (MSCs)-based sarcoma models to provide new therapeutic targets
  Referencia: CP11/00024
  Entidad financiadora: Instituto de Salud Carlos III
  Importe: 121.500 €
  Duración: 1/1/2012 – 31/3/2015

• Desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas con actividad antitumoral en sarcomas basadas en el uso de indolocarbazoles y derivados de la mitramicina
  Doctorando: Oscar R. Estupiñán Sánchez
  Directores: René Rodríguez González / María Matos González
  Calificación: Sobresaliente cum laude y Mención internacional
  Fecha: 10 de Diciembre del 2021
• Optimización de la selección de pacientes con carcinoma hepatocelular a tratamiento con quimioembolización transarterial hepática (TACE)
  Doctoranda: María Pipa Muñiz
  Directores: Serafín Costilla García / María Varela
  Calificación: Sobresaliente cum laude
  Fecha: 16 de Julio del 2021
• El uso del triptófano en el tratamiento de los sofocos, astenia e insomnio en pacientes con cáncer de próstata, mama y cérvico-uterino
  Doctoranda: Johanna del Carmen Peña Vivas
  Directores: Serafín Costilla García / German J. Juan Rijo
  Calificación: Sobresaliente cum laude
  Fecha: 16 de Septiembre del 2021
• Estimación volumétrica hepática en una población europea occidental a partir de pruebas de imagen y su relación con medidas antropométricas. Utilidad en la evaluación de candidatos a trasplante hepático.
  Doctorando:  Jose Manuel Fernandez-Carrera Soler
  Director: Serafin Costilla
  Calificación: Sobresaliente cum laude por Unanimidad
  Fecha: 16 de Junio de 2019
• Caracterización de alteraciones moleculares en un modelo de liposarcoma mixoide humano generado a partir de células madre mesenquimales
  Doctorando: Juan Tornín Cavielles
  Director: René Rodríguez González
  Calificación: Sobresaliente cum laude
  Fecha: 29/6/2017
• Células madre tumorales en sarcomas: efecto anti-tumorogénico de la trabectedina
  Doctoranda: Lucía Martínez Cruzado
  Director: René Rodríguez González
  Calificación: Sobresaliente cum laude
  Fecha: 7/7/2017

• Método para predecir o pronosticar la respuesta al tratamiento del cáncer
  Inventores: Per Anderson, Ana Belen Carrillo-Galvez, Francisco Martín y René Rodríguez González
  Número de solicitud: P202030147
  País de prioridad: España
  Fecha de prioridad: 21/2/2020
  Entidad titular: Servicio Andaluz de Salud; Fundación Progreso y Salud; FINBA-ISPA
• Composiciones para el tratamiento del cáncer, y específicamente de los sarcomas
  Inventores: Per Anderson, Ana Belen Carrillo-Galvez, Francisco Martín y René Rodríguez González
  Número de solicitud: P202030148
  País de prioridad: España
  Fecha de prioridad: 21/2/2020
  Entidad titular: Servicio Andaluz de Salud; Fundación Progreso y Salud; FINBA-ISPA