Biosíntesis de compuestos bioactivos por microorganismos

El grupo fue creado aproximadamente hace unos 30 años por los Dres. José Antonio Salas y Carmen Méndez. En sus inicios, su principal interés era estudiar los mecanismos de resistencia que les permitían sobrevivir a las bacterias (actinomicetos) productoras de antibióticos y de otros compuestos bioactivos durante el periodo de producción de dichos compuestos, y la clonación de genes de biosíntesis de compuestos bioactivos y la caracterización de sus rutas de biosíntesis. A lo largo de estos años se han caracterizado las rutas de biosíntesis de varios antibióticos (oleandomicina, tienamicina, estreptolidigina, caboxamicina, nataxazol y sipanmicina), las de distintos agentes antitumorales (mitramicina, cromomicina, borrelidina, rebecamicina, estaurosporina, oviedomicina, eloramicina, estefimicina, tiocoralina y el macrolido PM100117), la de un inmunoprotector (colismicina) y la de las argimicinas P. Con el conocimiento sobre esas y otras rutas de biosíntesis se abrió una nueva línea que consiste en la aplicación de la ingeniería genética para modificar los microorganismos productores con el fin de generar nuevos compuestos bioactivos (biosíntesis combinatoria) y mejorar sus niveles de producción por ingeniería metabólica. En este sentido el grupo ha desarrollado varias “herramientas” moleculares para modificar los perfiles de glicosilación de los compuestos, que han sido aplicadas a la generación de nuevos derivados de los antitumorales mitramicina y rebecamicina, entre otros. A lo largo de los años se han generado más de 200 nuevos compuestos, algunos de los cuales presentaron mayor actividad y/o menor toxicidad que los correspondientes compuestos naturales y que han sido patentados y licenciados a empresas. En la actualidad las prioridades del grupo son la búsqueda y caracterización de nuevos compuestos bioactivos producidos por actinomicetos, mediante la identificación de los agrupamientos génicos que los codifican por secuenciación de sus genomas (“genome mining”), la activación de dichas rutas de biosíntesis y la generación de nuevos derivados por biosíntesis combinatoria.

• Secuenciación de genomas de actinomicetos e identificación de agrupaciones génicas para compuestos bioactivos.

  

• Activación de rutas “silenciosas” de biosíntesis de productos naturales e identificación de nuevos compuestos bioactivos.

  

• Generación de nuevos derivados bioactivos mediante biosíntesis combinatoria.

  

1. AUTORES: Vior, N.M., Olano, C., García, I., Méndez, C. and Salas, J.A. (2014)
   TÍTULO: Collismycin A biosynthesis in Streptomyces sp. CS40 is regulated by iron levels through two pathway-specific regulators.
   Microbiology 160: 467-478. FI: 2,557. Cuartil: Q2
2. AUTORES: Olano, C., García, I., González, A., Rodriguez, M., Rozas, D., Rubio, J., Sánchez-Hidalgo, M., Braña, A.F., Méndez, C. and Salas, J.A. (2014)
   TÍTULO: Activation and identification of five clusters for secondary metabolites in Streptomyces albus J1074.
   Microb. Biotechnol. 7: 242-256. FI: 3,081. Cuartil: Q2
3. AUTORES: Flórez,A.B., Álvarez, S., Zabala, D., Braña, A.F., Salas, J.A. and Méndez, C. (2015)
   TÍTULO: Transcriptional regulation of mithramycin biosynthesis in Streptomyces argillaceus: dual role as activator and repressor of the PadR-like regulator MtrY.
   Microbiology 161: 272-284. FI: 2,268. Cuartil: Q3
4. AUTORES: Cano-Prieto, C., García-Salcedo, R., Sánchez-Hidalgo, M., Braña, A.F., Fiedler, H.P., Méndez, C., Salas, J.A. and Olano, C. (2015)
   TÍTULO: Crosstalk of nataxazole pathway with chorismate-derived ionophore biosynthesis pathways in Streptomyces sp. Tü 6176
   Chembiochem. Jun 17. doi: 10.1002/cbic.201500261. FI: 2,850. Cuartil: Q2
5. AUTORES: Medema MH, Kottmann R, Yilmaz P, Cummings M, Biggins JB, Blin K, de Bruijn I, Chooi YH, Claesen J, Coates RC, Cruz-Morales P, Duddela S, Düsterhus S, Edwards DJ, Fewer DP, Garg N, Geiger C, Gomez-Escribano JP, Greule A, Hadjithomas M, Haines AS, Helfrich EJ, Hillwig ML, Ishida K, Jones AC, Jones CS, Jungmann K, Kegler C, Kim HU, Kötter P, Krug D, Masschelein J, Melnik AV, Mantovani SM, Monroe EA, Moore M, Moss N, Nützmann HW, Pan G, Pati A, Petras D, Reen FJ, Rosconi F, Rui Z, Tian Z, Tobias NJ, Tsunematsu Y, Wiemann P, Wyckoff E, Yan X, Yim G, Yu F, Xie Y, Aigle B, Apel AK, Balibar CJ, Balskus EP, Barona-Gómez F, Bechthold A, Bode HB, Borriss R, Brady SF, Brakhage AA, Caffrey P, Cheng YQ, Clardy J, Cox RJ, De Mot R, Donadio S, Donia MS, van der Donk WA, Dorrestein PC, Doyle S, Driessen AJ, Ehling-Schulz M, Entian KD, Fischbach MA, Gerwick L, Gerwick WH, Gross H, Gust B, Hertweck C, Höfte M, Jensen SE, Ju J, Katz L, Kaysser L, Klassen JL, Keller NP, Kormanec J, Kuipers OP, Kuzuyama T, Kyrpides NC, Kwon HJ, Lautru S, Lavigne R, Lee CY, Linquan B, Liu X, Liu W, Luzhetskyy A, Mahmud T, Mast Y, Méndez C, Metsä-Ketelä M, Micklefield J, Mitchell DA, Moore BS, Moreira LM, Müller R, Neilan BA, Nett M, Nielsen J, O’Gara F, Oikawa H, Osbourn A, Osburne MS, Ostash B, Payne SM, Pernodet JL, Petricek M, Piel J, Ploux O, Raaijmakers JM, Salas JA, Schmitt EK, Scott B, Seipke RF, Shen B, Sherman DH, Sivonen K, Smanski MJ, Sosio M, Stegmann E, Süssmuth RD, Tahlan K, Thomas CM, Tang Y, Truman AW, Viaud M, Walton JD, Walsh CT, Weber T, van Wezel GP, Wilkinson B, Willey JM, Wohlleben W, Wright GD, Ziemert N, Zhang C, Zotchev SB, Breitling R, Takano E, Glöckner FO. (2015)
   TÍTULO: Minimum information about a biosynthetic gene cluster.REVISTA: Chemical Communications 53, 9721-9724, 2017.
   Nat Chem Biol. 11: 625-631. FI: 12,709. Cuartil: Q1
6. AUTORES: Méndez,C., González-Sabín, J., Morís, F., and Salas, J.A. (2015)
   TÍTULO: Expanding the chemical diversity of the antitumor mithramycin by combinatorial biosynthesis and biocatalysis: the quest for mithralogs with improved therapeutic window.
   Planta Medica 81: 1326-1338. FI: 1,99. Cuartil: Q2
7. AUTORES: González-Sabín, J., Ríos Lombardía, N., Garcia, I., Miguel Vior, N., Braña, A. F., Mendez, C., Salas, J. A. and Moris, F. (2016)
   TÍTULO: Laccase-catalysed biotransformation of collismycin derivatives. A novel enzymatic approach for the cleavage of oximes.
   Green Chemistry 18: 989-994. FI: F8,506. Cuartil: Q1
8. AUTORES: Zabala, D., Braña, A.F., Salas, J.A. and Méndez, C. (2016)
   TÍTULO: Increasing antibiotic production yields by favoring the biosynthesis of precursor metabolites glucose-1-phosphate and/or malonyl-CoA in Streptomyces producer strains.
   J Antibiot (Tokyo) 69: 179-182. FI: 2,173. Cuartil: Q3
9. AUTORES: Salcedo, R.G., Olano, C., Gómez, C., Fernández, R., Braña, A.F., Méndez, C., de la Calle, F. and Salas, J.A. (2016)
   TÍTULO: Characterization and engineering of the biosynthesis gene cluster for antitumor macrolides PM100117 and PM100118 from a marine actinobacteria: generation of a novel improved derivative.
   Microb Cell Fact. Feb 22; 15:44. doi: 10.1186/s12934-016-0443-5. FI: 3,681. Cuartil: Q1
10. AUTORES: González, A., Rodríguez, M., Braña, A.F., Méndez, C., Salas, J.A. and Olano, C. (2016)
    TÍTULO: New insights into paulomycin biosynthesis pathway in Streptomyces albus J1074 and generation of novel derivatives by combinatorial biosynthesis.
    Microb Cell Fact. 2016 Mar 21;15:56. doi: 10.1186/s12934-016-0452-4. FI: 3,681. Cuartil: Q1
11. AUTORES: Salcedo, R.G., Olano, C., Fernández, R., Braña, A.F., Méndez, C., de la Calle, F. and Salas, J.A. (2016)
    TÍTULO: Elucidation of the glycosylation steps during biosynthesis of antitumor macrolides PM100117 and PM100118 and engineering for novel derivatives.
    Microb Cell Fact. 2016 Nov 9;15(1):187. FI: 3,681. Cuartil: Q1
12. AUTORES: Ye, S., Molloy, B., Braña, A.F., Zabala, D., Olano, C., Cortés, J., Morís, F., Salas, J.A. and Méndez, C. (2017)
    TÍTULO: Identification by genome mining of a type I polyketide gene cluster from Streptomyces argillaceus involved in the biosynthesis of pyridine and piperidine alkaloids argimycins P. Front Microbiol. 2017 Feb 10;8:194. doi: 10.3389/fmicb.2017.00194. eCollection 2017. FI: 4,076. Cuartil: Q1.
13. AUTORES: Losada, A.A., Cano-Prieto, C., García-Salcedo, R., Braña, A.F., Méndez, C., Salas, J.A. and Olano, C. (2017)
    TÍTULO: Caboxamycin biosynthesis pathway and identification of novel benzoxazoles produced by cross-talk in Streptomyces sp. NTK 937. Microb Biotechnol. 2017 Apr 18. doi: 10.1111/1751-7915.12716. FI: 3,513. Cuartil: Q2
14. AUTORES: Li,L., Pan, G., Zhu, X., Fan, K., Gao, W., Ai, G., Ren, J., Shi, M., Olano, C., Salas, J.A. and Yang, K. (2017)
    TÍTULO: Engineered jadomycin analogues with altered sugar moieties revealing JadS as a substrate flexible O-glycosyltransferase.
    Appl. Microbiol. Biotechnol. 2017 Apr 20. doi: 10.1007/s00253-017-8256-y. FI: 3,420. Cuartil: Q2
15. AUTORES: Hoz, J.F., Méndez, C., Salas, J.A. and Olano, C. (2017)
    TÍTULO: Novel bioactive paulomycin derivatives produced by Streptomyces albus J1074.
    Molecules. 2017 Oct 18;22(10). pii: E1758. doi: 10.3390/molecules22101758. FI: 2,861. Cuartil: Q2
16. AUTORES: Losada, A.A., Méndez, C., Salas, J.A. and Olano, C. (2017)
    TÍTULO: Exploring the biocombinatorial potential of benzoxazoles: generation of novel caboxamycin derivatives.
    Microb Cell Fact. 2017 May 25;16(1):93. doi: 10.1186/s12934-017-0709-6. FI: 3,681. Cuartil: Q1
17. AUTORES: Malmierca, M.G., González-Montes, L., Pérez-Victoriam I, Sialer, C., Braña, A.F., García Salcedo, R., Martín, J., Reyes, F., Méndez, C., Olano, C. and Salas, J.A. (2018)
    TÍTULO: Searching for glycosylated natural products in actinomycetes and identification of novel macrolactams and angucyclines.
    Front Microbiol. 2018 Jan 30;9:39. doi: 10.3389/fmicb.2018.00039. FI: 4,076. Cuartil: Q1
18. AUTORES: Ye,S., Braña, A.F., González-Sabín, J., Morís, F., Olano, C., Salas, J.A. and Méndez. C. (2018)
    TÍTULO: New insights into the biosynthesis pathway of polyketide alkaloid argimycins P in Streptomyces argillaceus.
    Front Microbiol. 2018 Feb 16;9:252. doi: 10.3389/fmicb.2018.00252. FI: 4,076 . Cuartil: Q1
19. AUTORES: Becerril A, Álvarez S, Braña AF, Rico S, Díaz M, Santamaría RI, Salas JA, Méndez C. (2018)
    TÍTULO: Uncovering production of specialized metabolites by Streptomyces argillaceus: Activation of cryptic biosynthesis gene clusters using nutritional and genetic approaches.
    PLoS One. May 24;13(5):e0198145. doi: 10.1371/journal.pone.0198145. FI: 2,806. Cuartil: Q1