Bioquímica computacional - ISPA

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Hugo Gutiérrez de Terán Castañón es Científico Titular del CSIC con adscripción al Centro de Investigación en Nanomateriales y Nanotecnología (CINN), y Catedrático de Bioquímica Computacional de la Universidad de Uppsala. Licenciado en Farmacia por la Universidad de Santiago de Compostela (USC, 1999), se doctoró en Ciencias Experimentales (especialidad Modelización molecular y Diseño de fármacos asistido por ordenador) por la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona (UPF, 2004). Tras un primer periodo postdoctoral en la Universidad de Uppsala, en el que profundizó en el desarrollo de métodos computacionales para la predicción de afinidades de moléculas biológicas en el marco de un proyecto multidisciplinar de desarrollo de fármacos contra la malaria, en 2007 crea su propio grupo de investigación a través del Programa Parga Pondal de captación de RRHH de la Xunta de Galicia, en la Fundación Pública Gallega de Medicina Genómica dirigida por el Dr. Ángel Carracedo. Arranca así su línea de investigación actual sobre el estudio del mecanismo y regulación de los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs), la familia de receptores de membrana a la que se dirigen el 30% de los fármacos del mercado. Cuando las primeras estructuras de estos receptores empiezan a ser accesibles, realizará un sabático en el Scripps Research Institute de California con el prof. Raymond C. Stevens, uno de los laboratorios de referencia internacional en esta materia, donde realiza estudios pioneros en mecanismos de modulación alostérica de GPCRs. En 2012, un momento crítico de desinversión en I+D+i en España, recibe una oferta para volver a Uppsala, donde integró su línea de trabajo en el programa de biología computacional dirigido por el prof. Johan Åqvist, habilitándose primero como docente universitario (2015), promocionando después a Profesor Titular (2021) y Catedrático en Bioquímica Computacional (2024) de esa universidad. En Noviembre de 2024 regresa a su Asturias natal para crear el laboratorio de Bioquímica Computacional y Bioinformática Estructural en el ISPA. Compagina su dilatada carrera investigadora, con más de 100 artículos científicos en revistas de impacto (índice H mayor de 35), varios proyectos financiados y casi una decena de tesis doctorales, con la docencia que sigue impartiendo en la Universidad de Uppsala, su compromiso con la divulgación científica y la transferencia de conocimiento y tecnología, como muestra la creación de una empresa en el sector del desarrollo de fármacos asistido por ordenador.

Laboratorio N-1, F-12A
Edificio ISPA-FINBA
Avda. Hospital Universitario s/n
33011 Oviedo

Teléfono: +34 984016780

Correo electrónico: h.g.teran@cinn.es

LinkedIn: Hugo Gutiérrez de Terán

BlueSky: @hugogdtc.bsky.social

Nombre	Institución	Clasificación Euraxess
Díaz Sanzo, Óscar	CSIC	R2
Gutiérrez de Terán, Hugo	CSIC	R4
Mateos Pinilla, Lucas	CSIC	Sin Clasificación
Sjöberg, David	Uppsala University	R1

En 2007, Hugo Hutiérrez de Terán crea la Unidad de Bioinformática Estructural en la Fundación Pública Gallega de Medicina Genómica en Santiago de Compostela, donde comienza a trabajar en el estudio del mecanismo y regulación de los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs), y el desarrollo de fármacos para varios de estos receptores, desarrollando metodologías propias como el servidor para el modelado de estos receptores GPCR-ModSim. En 2012 el laboratorio migra a Uppsala, por donde a lo largo de los siguientes 12 años se formarán 7 estudiantes de doctorado y 4 postdoctorales, todos los cuales continúan su carrera biofarmacéutica tanto en el sector público como privado, una mayoría de ellos en I+D, y cerca de 20 estudiantes de master procedentes de varias universidades europeas. En esta época combina su interés en la farmacología de GPCRs con el diseño de métodos computacionales para el cribado y optimización de fármacos basado en estructuras y simulación de primeros principios físicos. Destaca su metodología para la estimación de afinidades fármaco-proteína y los efectos de mutaciones en proteínas, a través de protocolos eficientes de la llamada perturbación de energía libre (FEP), Q-FEP, cuyo desarrollo continúa coordinando con la colaboración de varios centros internacionales. Siendo un proyecto académico de código abierto, la explotación comercial de cara al cribado de alto rendimiento que las empresas necesitan se gestiona a través de Modsim Pharma, la empresa spin-off co-fundada por Hugo.

Tras obtener una plaza de Científico Titular en el CSIC en 2021, en 2024 regresa a España para establecer su laboratorio dentro del ISPA. Las prioridades actuales y futuras del laboratorio se centran la búsqueda de nuevas moléculas pequeñas como inmunoterapia contra el cáncer, a través de estrategias polifarmacológicas; el descubrimiento de nuevos moduladores de receptores de membrana a través de mecanismos de modulación alostérica; y profundizar en los mecanismos de mutaciones tanto patogénicas, en el contexto de enfermedades con base genética, así como los efectos en resistencia a tratamientos, con implicaciones en medicina personalizada.

Nuevas estrategias en inmunoterapia para el cancer basadas en polifarmacología

Los tratamientos de inmuno-oncología actuales se basan principalmente en costosos anticuerpos monoclonales y exhiben tasas de éxito de alrededor del 50%. Por ello, existe un creciente interés biofarmacéutico por desarrollar moléculas pequeñas dirigidas al metabolismo inmunológico que complementen las terapias inmuno-oncológicas existentes. Este proyecto aborda la caracterización e intervención terapéutica del receptor de adenosina (AR) A_2B, un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que forma parte de la vía de señalización purinérgica comúnmente alterada en diversos tumores. En comparación con los antagonistas de A_2AAR en ensayos clínicos, el bloqueo de A_2BAR es un mecanismo selectivo de intervención terapéutica, ya que este receptor está silenciado en condiciones fisiológicas. Identificaremos y optimizaremos antagonistas de alta afinidad para A_2BAR y los desarrollaremos dentro de una estrategia multidiana que incluya A_2AAR, CD73 y en GPCR P2Y1, para conseguir poli-inhibidores del sistema de señalización purinérgica. Esta estrategia se basa en nuestros datos publicados recientemente y en compuestos prometedores en ensayos clínicos, que muestran una afinidad dual A_2A/A_2B.

Perfiles farmacológicos más precisos para la modulación de receptores de membrana

Nuestro laboratorio está trabajando en la creación de modelos predictivos para los últimos paradigmas en las estrategias de modulación farmacológica de GPCRs: modulación alostérica y moduladores sesgados (hacia una vía bioquímica particular) estrategias con mayor precisión farmacoterapéutica y reducidos efectos secundarios. Si bien el descubrimiento de la mayoría de los moduladores alostéricos se debe a la serendipia, en nuestro grupo desarrollamos métodos propios para la localización de potenciales sitios de regulación alostérica que posibiliten el diseño racional, basado en estructura, de nuevos moduladores alostéricos. Para la obtención de moduladores sesgados con nuevos perfiles farmacológicos, partimos de nuestro modelo de representación de la activación de un receptor en base a ciclos termodinámicos, que nos ha permitido pasar de antagonistas clásicos (bloqueantes) a agonistas (activadores) de receptores de adenosina. Un modelo que ha inspirado a otras empresas de software y farmacéuticas a utilizar aproximaciones similares, y que nos permitirá identificar estructuras químicas novedosas para tipos de modulación específica, con el consiguiente potencial en transferencia y patentabilidad.

Efecto de las mutaciones en la estructura o función de las proteínas

Una mutación puede ser espontanea, heredada o inducida, ocurrir en un organismo o ser provocada en el laboratorio. En cualquiera de estos casos, una simple mutación puede afectar el plegamiento, la estructura o la función de una proteína de diversas formas. Asimismo, los efectos pueden ser variados: desde mutaciones patogénicas, hasta ser responsables de resistencias farmacológicas en diversas quimioterapias en oncología o enfermedades infecciosas, pasando por el potencial interés de la ingeniería genética para conseguir estructuras superestables, o inmovilizar las proteínas en un determinado estado que facilite, por ejemplo, la determinación experimental de su estructura tridimensional. Con el objeto de conocer las bases moleculares de estos mecanismos en nuestro grupo hemos desarrollado una aproximación basada en la representación apropiada de cada uno de estos procesos a través de un ciclo termodinámico, que resolvemos a través de una metodología propia extremadamente eficiente, y combinamos con técnicas de inteligencia artificial, lo que nos permite caracterizar y anticipar mutaciones patogénicas, responsables de resistencias o que alteren el equilibrio conformacional de las proteínas, con las consiguientes aplicaciones en las áreas de la biomedicina o la biotecnología.

Tandarić, T and Gutiérrez-de-Terán, H.* Ligand and Residue Free Energy Perturbations Solve the Dual Binding Mode Proposal for an A_2BAR Partial Agonist. J. Phys. Chem. B (2025) 119:886
Aranda García, D. et al (including Gutiérrez-de-Terán, H.) and Selent, J. Large scale investigation of GPCR molecular dynamics data uncovers allosteric sites and lateral gateways. Nat Commun (2025) 16:2020
Conflitti, P.; Lyman, E.; Sansom, M.S.P.; Hildebrand, P.W.; Gutiérrez-de-Terán, H.; Carloni, P.; Ansell, T.B.; Yuan, S.; Barth, P.; Robinson, A.S.; Tate, C.G.; Gloriam, D.; Grzesiek, S.; Eddy, M.T.; Prosser, S.; Limongelli, V. Functional dynamics of G protein-coupled receptors reveal new routes for drug discovery. Nat. Rev. Drug Discov. (2025) https://doi.org/10.1038/s41573-024-01083-3
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Prieto-Díaz, R.n; Fojo-Carballo, H.; Majellaro, M.; Tandaric, T.; Azuaje, J.; Brea, J.; Loza, M.I.; Barbazan, J.e; Salort, G.; Chotalia, M.; Rodriguez-Pampin, I.; Mallo-Abreu, A.; Paleo, M. R.; Garcia-Mera, X.; Ciruela, F.; Gutiérrez-de-Terán, H.;^‡ Sotelo, E.^‡ Biginelli-Based Scaffold Hopping Approaches Unveil Novel A_2B Adenosine Receptor Antagonist Chemotypes for Colorectal Cancer. Biomedicine & Pharmacotherapy (2024) 173:116345
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Apple Hui Min Tay, Rubén Prieto-Díaz, Shiyong Neo, Le Tong, Xinsong Chen, Valentina Carannante, Björn Önfelt, Johan Hartman, Felix Haglund, Maria Majellaro, Jhonny Azuaje, Xerardo Garcia-Mera, Jose M Brea, Maria I Loza, Willem Jespers, Hugo Gutierrez-de-Teran, Eddy Sotelo, and Andreas Lundqvist. A_2B adenosine receptor antagonists rescue lymphocyte activity in adenosine-producing patient-derived cancer models. J Immunother Cancer. (2022) 10: e004592
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Mallo-Abreu A, Prieto-Díaz R, Jespers W, Azuaje J, Majellaro M, Velando C, García-Mera X, Caamaño O, Brea J, Loza MI, Gutiérrez-de-Terán H,^‡ Sotelo E.^‡ A Nitrogen-Walk Approach to Explore Bioisosteric Replacements in a Series of Potent A_2B Adenosine Receptor Antagonists. J. Med. Chem. (2020) 63:7721-7739
Rodríguez-Espigares I, Torrens-Fontanals M, Tiemann JKS, Aranda-García D, Ramírez-Anguita JM, Stepniewski TM, Worp N, Varela-Rial A, Morales-Pastor A, Medel-Lacruz B, Pándy-Szekeres G, Mayol E, Giorgino T, Carlsson J, Deupi X, Filipek S, Filizola M, Gómez-Tamayo JC, Gonzalez A, Gutiérrez-de-Terán H, Jiménez-Rosés M, Jespers W, Kapla J, Khelashvili G, Kolb P, Latek D, Marti-Solano M, Matricon P, Matsoukas MT, Miszta P, Olivella M, Perez-Benito L, Provasi D, Ríos S, R Torrecillas I, Sallander J, Sztyler A, Vasile S, Weinstein H, Zachariae U, Hildebrand PW, De Fabritiis G, Sanz F, Gloriam DE, Cordomi A, Guixà-González R, Selent J. GPCRmd uncovers the dynamics of the 3D-GPCRome. Nature Methods (2020) 17:777-787

Adenosine receptors as target in immune oncology
Código: PID2023-150793OB-I00A.
IP: Hugo Gutiérrez de Terán Castañón.
Institución: Centro de Investigación de Nanomateriales y Nanotecnología.
Duración: 1/9/2024-31/8/2027.
Dotación: 250.000 €.
National Academic Infrastructure for Supercomputing-NAISS
IP: Hugo Gutierrez de Teran Castañon.
Institución: Uppsala University, Cell and Molecular Biology
Duración: 1/1/2024- 31/12/2024
Computing time valued on 500.000 €.
Validation for commercialization (VFT 1922)
Simulation package for PI: Hugo Gutierrez de Teran Castañon
Institución: Uppsala University, Cell and Molecular Biology
Duración: 9/12/2019-1/5/2021.
Dotación: 50.000 €.

Doctorando	Directores	Título	Año	Centros
Lucien Koenekoop	Johan Åqvist y Hugo Gutiérrez de Terán	Computational Study of Cold and Warm Adapted Proteins	2025	Uppsala University
Florian van der Ent	Johan Åqvist y Hugo Gutiérrez de Terán	Computational Studies of Psychrophilic Enzymes.	2024	Uppsala University
Willem Jespers	Hugo Gutiérrez de Terán y Johan Åqvist	Free energy calculations of G protein-coupled receptor modulation: New methods and applications	2020	Uppsala University
Silvana Vasile	Hugo Gutiérrez de Terán y Johan Åqvist	Computational prediction of ligand binding in peptide G-protein coupled receptors	2019	Uppsala University
Sudarsana Reddy Vanga	Hugo Gutiérrez de Terán y Johan Åqvist	Probing Ligand Binding Mechanisms in Insulin-Regulated Aminopeptidases: Computational analysis and free energy calculations of binding modes.	2019	Uppsala University
Jaka Sočan	Johan Åqvist y Hugo Gutiérrez de Terán	Enzyme Cold Adaptation through Evolution of Protein Flexibility.	2019	Uppsala University
Yashmin Shamsudin Kahn	Johan Åqvist y Hugo Gutiérrez de Terán	Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs in Cyclooxygenases 1 and 2: Binding modes and mechanisms from computational methods and free energy calculations.	2017	Uppsala University
David Rodríguez Díaz	Hugo Gutiérrez de Terán y Ángel Carracedo	Computational Approaches for the Characterization of the Structure and Dynamics of G Protein-Coupled Receptors:Applications to Drug Design	2012	Universidade de Santiago de Compostela (USC)