¿Depende?

Depender. Del latín dēpendeō, dēpendēre.

1.Estar subordinado a una autoridad o jurisdicción.

2.Producirse o ser causado o condicionado por alguien o algo.

3. Estar o quedar al arbitrio de una voluntad.

4. Vivir de la protección de alguien, o estar atenido a un recurso solo.

• Investigadores del ISPA estudian el papel de los fibroblastos en el microambiente tumoral

• Estas células de soporte pueden potenciar o limitar la agresividad de los tumores

Asturias, 21 de abril de 2023

En los últimos años, el estudio del microambiente tumoral (TME, del inglés Tumor Microenvironment) se ha convertido en una punta de lanza singular para combatir el cáncer. Hemos visto que esta enfermedad implica mucho más que unas pequeñas células que se niegan a morir: hoy sabemos que casi cualquier aspecto de nuestras vidas influye en lo que ocurre a nivel molecular, desde nuestro trabajo hasta lo que comemos, pasando por una contaminación que nos asedia o el estrés de un ritmo que nos agota. Todo se relaciona, en la vida y en el cuerpo. Los tumores no prosperan aislados del resto de nuestro organismo, sino que interaccionan con multitud de células. Algunas tratan de frenar la descontrolada rebelión de las células cancerígenas, como ocurre con aquellas que pertenecen al sistema inmune. Sin embargo, también se han identificado ciertas células que potencian su desarrollo: en el Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias (ISPA), algunos investigadores del grupo de Cáncer de cabeza y cuello se centran en unos cómplices que hasta ahora habían pasado inadvertidos, los fibroblastos asociados al cáncer (CAF).

Mucho más que unas células rebeldes

“Tradicionalmente siempre se ha entendido el tumor como la suma de unas células tumorales o como la masa en sí misma, pero según ha ido avanzando la ciencia nos hemos dado cuenta de que estos tumores necesitan muchos otros componentes de nuestro cuerpo para poder crecer, desarrollarse, invadir otros tejidos e incluso ser más agresivos. Las distintas dinámicas entre estas células cancerosas y las células sanas son tan interesantes como complejas. Nosotros estudiamos los fibroblastos, que representan una parte de ese microambiente tumoral”, explica Saúl Álvarez Teijeiro, investigador postdoctoral del ISPA. Según comenta el científico, cada tumor tiene una serie de características que lo hacen prácticamente único. Sus peculiaridades varían incluso entre pacientes con el mismo tipo de cáncer, lo cual no hace más que complicar el tratamiento: “Tenemos que conocer muy bien cada tumor para saber cómo tratar al paciente de la mejor manera, y esto pasa necesariamente por comprender su microambiente tumoral”, detalla.

Los fibroblastos están presentes en todo nuestro cuerpo: contribuyen a la formación de tejido conectivo, un material celular fibroso que soporta y conecta todos los tejidos y órganos, por lo que también forma parte de diferentes estructuras corporales como los ligamentos, los tendones y los huesos. También revisten los vasos sanguíneos, permitiendo el intercambio de nutrientes entre los tejidos y el torrente sanguíneo. Su importancia no es menor: son los principales productores y remodeladores de la matriz extracelular (ECM, del inglés Extracellular Matrix), indispensable para mantener la estructura, unión y comunicación entre las células de un mismo “vecindario”. La matriz es necesaria para el desarrollo de procesos como la multiplicación y movimiento celulares. Por si fuera poco, estas células del tejido conectivo participan en el proceso de curación de heridas y producen proteínas necesarias como el colágeno, que proporciona elasticidad y resistencia a nuestro cuerpo. Sin embargo, apenas se han tenido en cuenta en lo relativo al cáncer. ¿Pueden potenciar los fibroblastos el crecimiento tumoral? Y de ser así, ¿podría convertirse su uso en una nueva diana terapéutica contra la enfermedad de enfermedades?

¿Pueden potenciar los fibroblastos el crecimiento tumoral? ¿Podría convertirse su uso

en una nueva diana terapéutica contra la enfermedad de enfermedades?

Preguntas como estas llevaron a Álvarez a centrar su investigación en este grupo de células, un campo “prometedor, pero que entraña ciertas dificultades” y cuya línea se inició años atrás en el grupo de Juana María García Pedrero, investigadora senior del equipo. Uno de los principales problemas a los cuales se enfrenta el grupo es el gran desconocimiento que existe sobre los fibroblastos: “Son muy adaptables, su función varía mucho y, de hecho, todavía no existe un consenso claro sobre qué es un CAF, cuáles son sus funciones y, sobre todo, cuál es su origen”, comenta el investigador.

La recurrencia del tumor, una problemática cotidiana

Pero para cada problema hay una motivación, y el grupo de García contaba en esta ocasión con un estímulo considerable: la recurrencia tumoral, un proceso que tiene lugar cuando este es capaz de escapar de los márgenes quirúrgicos y que ocurre con relativa frecuencia en los cánceres de cabeza y cuello. Así, después de recibir el tratamiento y tras la remisión del tumor, los pacientes acuden a una revisión y se encuentran con que, de nuevo, un tumor amenaza la misma región. “Invadir requiere traspasar la frontera que localmente imponen los fibroblastos como células de soporte y atravesar la matriz extracelular, de modo que si estudiamos estas células quizás podamos entender mejor su papel en el proceso de invasión de los tejidos vecinos”, señala Álvarez.

Con esta idea en mente, el grupo comenzó a estudiar los fibroblastos en un ambiente controlado de laboratorio. Los investigadores buscaban identificar qué mecanismos moleculares regulan la actividad de estas células: “En nuestro estudio vimos que las células tumorales secretaban una serie de moléculas capaces de promover la invasión de los fibroblastos”, explica Llara Prieto Fernández, investigadora predoctoral y una de las autoras del trabajo, que fue publicado en la revista académica Biomedicine & Pharmacotherapy.

En la imagen de la izquierda observamos unos fibroblastos asociados al cáncer (rojo) poco invasivos, cuyo espacio se diferencia claramente del de los fibroblastos normales (verde). Sin embargo, en la imagen de la derecha podemos observar cómo los CAF invaden más espacio, desdibujando el límite entre estos y el tejido sano. Al invadir más tejido, es posible que células tumorales logren escapar de los márgenes quirúrgicos (negro) que tienen lugar cuando se interviene a un paciente para extraerle el tumor. Imágenes elaboradas por Saúl Álvarez Teijeiro. 

Las proteínas quinasas, en el centro de la incógnita

Las quinasas son unas enzimas encargadas de catalizar (acelerar) ciertas reacciones químicas que tienen lugar en el cuerpo. El papel de estas proteínas es crucial, ya que son capaces de activar o inhibir a otras moléculas mediante reacciones de fosforilación (añadiendo un grupo fosfato a la estructura de la proteína), de modo que participan en un gran número de procesos celulares, principalmente aquellos que requieren una rápida respuesta. Sin embargo, cuando estas quinasas funcionan de una manera errática, nuestro organismo puede verse en apuros: «En los tumores hay un gran número de quinasas que están desreguladas: pueden comportarse de una manera hiperactiva o, por el contrario, pueden inhibir la actividad de otras moléculas cuando no toca. Básicamente, esta gran maquinaria se desajusta”, explica Prieto. Según la investigadora, lo que suele ocurrir en el caso del cáncer es que se aumenta el ritmo de los procesos que propician el crecimiento del tumor y su capacidad para migrar a otros tejidos.

Mediante el uso de técnicas de análisis pertenecientes al área de la fosfoproteómica y con la colaboración del grupo de Pedro Cutillas, del Barts Cancer Institute (de la Universidad Queen Mary, en Londres), los investigadores fueron capaces de inferir qué quinasas estaban afectando al funcionamiento de los fibroblastos: “Estudiando la fosforilación podemos ir del resultado al origen. Identificamos las proteínas que han sido fosforiladas e investigamos qué quinasas han sido las responsables de esa activación”, resume Prieto.

Con esa información, los investigadores recurrieron al uso de fármacos que inhiben la actividad de las quinasas para ver los cambios que se producían en el comportamiento de los fibroblastos: “Entre los fármacos que utilizamos se encuentra el Sorafenib, cuyo uso ya estaba aprobado para otro tipo de tumores, como los renales, los hepáticos o en el caso del cáncer de tiroides”, añade Álvarez. El uso de este fármaco, tal y como se describe en su estudio, pudo revertir la capacidad de los tumores para influenciar a los fibroblastos de su entorno.

En la imagen, de izquierda a derecha: Saúl Álvarez Teijeiro, Llara Prieto Fernández y Juana María García Pedrero. Cedida por los investigadores.

Un paso más: hacia la cadena de mando

Uno de los objetivos del grupo es encontrar proteínas que puedan actuar como marcadores fiables que nos indiquen la propensión de los fibroblastos de un paciente a la hora de potenciar la agresividad y la capacidad del tumor para migrar e invadir, comentan los investigadores. Todavía existen ciertas limitaciones, y es que, dentro de los fibroblastos asociados al cáncer, ni todos son iguales ni todos responden a los mismos estímulos: “No todos los CAF son protumorales. – explica Prieto – Hay algunos, los menos, que pese a estar en un ambiente tumoral combaten al tumor”. Además, los fibroblastos del microambiente tumoral pueden limitar la acción del propio sistema inmune contra el tumor, lo cual podría explicar, según la investigadora, que la inmunoterapia no funcione en determinados pacientes.

Sin embargo, un proyecto más ambicioso y con el cual ambos se han comprometido se basa en utilizar a los fibroblastos como una herramienta más a la hora de combatir el cáncer: “Nuestra hipótesis principal es que los tumores pueden entrenar a los fibroblastos, de modo que surge una pregunta de manera natural: ¿Podemos adiestrar nosotros a estas células?”, explica Álvarez. Haciendo que los CAF jueguen a su favor, los investigadores pueden combinar varias terapias y atacar al cáncer teniendo a los fibroblastos de su lado. “Aunque las terapias dirigidas a los fibroblastos no sean curativas per se, ya que no están actuando directamente sobre las células tumorales, sí podríamos limitar el crecimiento del tumor, aumentando la esperanza y la calidad de vida del paciente, aumentar la eficacia de las de los actuales fármacos antitumorales o favorecer la respuesta inmune”.

«No todos los CAF son protumorales. Hay algunos, los menos, que pese

a estar en un ambiente tumoral combaten al tumor», Llara Prieto Fernández

 

Por el momento, se enfocan en el futuro más inmediato de su investigación: “Actualmente estamos estudiando muestras de fibroblastos sanos (NF) y de fibroblastos asociados al cáncer (CAF) provenientes de un mismo paciente. Esto nos ayudará a entender qué hace que un CAF sea como es”, detalla Prieto. Además, estos modelos permitirán aclarar qué tipo de cambios sufren los fibroblastos. Según la investigadora, estos podrían ser transitorios, si dependen del contexto tumoral y las alteraciones remiten una vez abandonan este entorno, o podrían ser permanentes en caso de que los cambios no desaparezcan.

REFERENCIA: Prieto-Fernandez, L., De Los Angeles Villaronga, M., Hermida-Prado, F., Hijazi, M., Montoro-Jimenez, I., Pevida, M., Llames, S., Rodrigo, J. P., Cutillas, P., Calvo, F., Rodrigo, J. P., & Álvarez-Teijeiro, S. (2023). Driving role of head and neck cancer cell secretome on the invasion of stromal fibroblasts: Mechanistic insights by phosphoproteomics. Biomedicine & Pharmacotherapy, 158, 114176. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022.114176

COMUNICACIÓN ISPA-FINBA
Guillermo del Riego
Lucía Casas Piñeiro
comunicacion@finba.es